Le poisson zèbre sert d’organisme modèle pour les chercheurs du monde entier : il peut être utilisé pour étudier d’importants processus physiologiques qui se déroulent également sous une forme similaire dans le corps humain. Il est donc couramment utilisé dans la recherche d’éventuelles substances actives contre les maladies. Des chercheurs de l’Université de Bonn ont maintenant décrit une manière innovante de le faire. Dans ce processus, les larves de poisson sont rendues un peu plus « humaines ». Cette humanisation pourrait rendre la recherche de substances pharmaceutiques actives beaucoup plus efficace. Les résultats de l’étude pilote ont été publiés dans la revue Cell Chemical Biology.
Le poisson zèbre devrait être connu de nombreux aquariophiles principalement en raison de sa pigmentation saisissante. Cependant, les rayures bleu-noir caractéristiques, auxquelles l’animal doit son nom, ne se forment qu’avec le temps. Ses larves de la taille d’un cil, en revanche, sont encore plus ou moins transparentes. De nombreux processus de développement dans leur corps peuvent donc être observés au microscope optique. Pour cette raison, ils servent maintenant d’organisme modèle pour les groupes de recherche du monde entier.
À l’Université de Bonn, par exemple, nous étudions comment le poisson zèbre répare les tissus nerveux défectueux. Cela nous intéresse également car de nombreux gènes impliqués dans ce processus existent également sous une forme similaire chez l’homme. »
Prof. Dr Benjamin Odermatt, Institut d’anatomie, Hôpital universitaire de Bonn
En principe, les agents qui stimulent ces gènes de réparation chez les poissons pourraient donc également fonctionner chez l’homme. Cependant, les différences entre la constitution génétique des poissons et celle des humains sont souvent importantes. Les larves sont donc parfois d’une utilité limitée dans la recherche de nouveaux médicaments.
Gène de poisson remplacé par un gène humain
« Nous avons donc adopté une approche différente », explique le professeur Dr. Evi Kostenis de l’Institut de biologie pharmaceutique de l’Université de Bonn. « Pour un gène humain connu pour jouer un rôle dans la réparation des cellules nerveuses, nous avons recherché son homologue chez le poisson zèbre. Ensuite, nous avons excisé cet homologue chez le poisson et l’avons remplacé par la version humaine. » Le nouveau matériel génétique a repris la fonction du gène original du poisson zèbre. « Si on trouve maintenant une substance qui booste les processus de réparation chez le poisson avec le gène humain, il y a de fortes chances que ce soit aussi le cas chez l’homme », estime le scientifique, également membre de l’Espace de recherche transdisciplinaire. « Vie et Santé » à l’Université de Bonn.
Les chercheurs ont démontré que ce remplacement fonctionne dans leur étude pilote sur le soi-disant récepteur GPR17. Chez l’homme, sa suractivation peut entraîner des maladies telles que la sclérose en plaques (SEP). Les cellules nerveuses communiquent au moyen de signaux électriques. Leurs extensions sont entourées d’une sorte de couche isolante, une substance lipidique appelée myéline. Il évite les courts-circuits et accélère également considérablement la transmission des stimuli. Cette gaine protectrice est produite par des cellules spécialisées nommées oligodendrocytes. Ceux-ci ressemblent à une pieuvre microscopique : de nombreux bras longs s’étendent de leur corps cellulaire, dont la plupart sont constitués de myéline. Comme une bande isolante, ceux-ci s’enroulent autour des processus des cellules nerveuses pendant le développement du cerveau. Normalement, la couche protectrice dure toute une vie.
Le distributeur de ruban isolant reste dans un état immature
Dans la sclérose en plaques, cependant, le propre système immunitaire du corps détruit la couche de myéline. Cela entraîne des troubles neurologiques, par exemple de la parole, de la vision ou de la marche. Mais normalement, il y a une réserve d’oligodendrocytes immatures dans le cerveau pour le travail de réparation. Lorsque des dommages surviennent, ils mûrissent et colmatent le trou. Dans la sclérose en plaques, ce mécanisme est perturbé – de nombreuses cellules donneuses de bande isolante cellulaire restent dans leur état immature. Le récepteur GPR17 semble en être le principal responsable : s’il est activé par un signal moléculaire, il ralentit la maturation des oligodendrocytes.
« Le poisson zèbre possède également un récepteur GPR17 », explique le Dr Jesus Gomeza, qui a dirigé l’étude avec Kostenis et Odermatt. « Et là, il régule également le nombre d’oligodendrocytes matures. » Les chercheurs ont maintenant remplacé une partie du gène du récepteur par son homologue humain, à savoir la structure même responsable de la réception des signaux moléculaires. « Nous avons pu montrer que ce nouveau gène de la mosaïque fonctionne normalement dans les larves de poisson », explique Gomeza. Une molécule qui inhibe le récepteur GPR17 humain dans le tube à essai a également accéléré la formation d’oligodendrocytes matures chez le poisson modifié.
Dans la recherche de nouveaux principes actifs, les substances sont d’abord testées dans des cultures cellulaires. Seuls les candidats individuels très prometteurs sont ensuite testés sur des souris ou d’autres modèles animaux. Mais même s’ils y travaillent, les tests chez l’homme se terminent encore souvent de manière décevante. « Les larves de poisson zèbre humanisées permettent de cribler de nombreuses substances rapidement, et avec de fortes chances de succès, puisque les gènes cibles proviennent de l’homme », explique Benjamin Odermatt. « De notre point de vue, c’est une voie très prometteuse pour le développement de médicaments. »
