À ce jour, les efforts de vaccination ont commencé pour endiguer la maladie à coronavirus (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Parallèlement aux campagnes de vaccination, les scientifiques se précipitent pour trouver des médicaments efficaces pour lutter contre l’infection.
Des chercheurs de la Division de la biologie humaine du Fred Hutchinson Cancer Research Center à Washington, aux États-Unis, ont découvert que l’inhibiteur multi-kinase approuvé par la FDA, le Ponatinib, est un puissant inhibiteur de la tempête de cytokines médiée par le domaine N-terminal (NTD). Le ponatinib est un médicament oral utilisé pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC).
Le médicament pourrait être utilisé sur des patients atteints de COVID-19 gravement malades qui luttent contre des tempêtes de cytokines, dans lesquelles des cytokines inflammatoires sont produites à un taux beaucoup plus élevé que d’habitude. La surproduction de cytokines incite les autres cellules immunitaires à se rendre sur le site de la lésion, causant des dommages aux organes.
Contexte de l’étude
Chez la plupart des patients infectés par le SRAS-CoV-2, ils ne présentent que des symptômes légers à modérés. Mais certaines personnes peuvent souffrir d’une maladie grave, en particulier les personnes âgées et les personnes souffrant de comorbidités.
Dans environ 15 à 20% des cas, la phase d’infection initiale est suivie d’un événement plus grave où les monocytes produisent une tempête de cytokines, libérant rapidement l’interleukine 6 (IL-6), l’interleukine 1 bêta (IL-1β), le ligand de chimiokine du motif CXC 10 (CXCL10), ligand 7 de chimiokine (motif CC) (CCL7) et d’autres molécules inflammatoires.
Les patients COVID-19 qui avaient des échantillons contenant ces molécules étaient plus susceptibles d’avoir une charge virale accrue, des lésions pulmonaires, une perte de la fonction pulmonaire et une issue clinique fatale.
Un médicament ou une combinaison de médicaments qui réduit la tempête de cytokines peut aider à traiter le COVID-19. Même si l’induction de la tempête de cytokines est régulée par la signalisation IL-1, les voies de signalisation en aval nécessaires sont encore inconnues.
Ponatinib et tempête de cytokines
L’étude, qui est apparue sur le serveur de pré-impression bioRxiv *, a montré que des composés approuvés par la FDA ou de qualité clinique inhibant la production de cytokines inflammatoires pourraient aider à freiner la pandémie.
Les chercheurs visaient à identifier les médicaments disponibles pour un usage clinique, ce qui peut aider à réduire le temps nécessaire pour développer et distribuer des traitements pour résoudre la pandémie COVID-19.
Pour arriver aux résultats de l’étude, l’équipe a utilisé des cellules de lignée de type monocyte spontanément immortalisées, THP1 (3) et de mammifères (HEK293) qui ont généré une protéine de sous-unité S1 Spike pleine longueur, dont le SRAS-CoV-2 a besoin pour pénétrer dans les cellules hôtes.
L’équipe a montré que la stimulation de 24 heures avec la sous-unité S1 dérivée de cellules de mammifères pleine longueur de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 conduisait à une régulation à la hausse massive de l’IL-1b de manière dose-dépendante.
L’équipe voulait également savoir si la protéine S1 pouvait améliorer l’expression des cytokines chez les patients COVID-19. Ils ont révélé que la stimulation de la protéine S1 conduit à une augmentation marquée de l’expression des cytokines, y compris l’interleukine 8 (IL-8), l’IL-6, l’IL-1β, le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les chimiokines, telles que CXCL10, ligand de chimiokine 2 (CCL2) et ligand chimiokine 7 (CCL7) dans les monocytes THP1.
La protéine de la sous-unité S1 de la sous-unité SRAS-CoV-2 Spike provoque une augmentation significative de l’expression et de la libération d’un panel de cytokines dans les monocytes THP1 et les PBMC humaines. (A) Un schéma montrant les principales protéines du SRAS-CoV-2 et la structure du domaine de la protéine de pointe. (B) Changements dans l’expression des cytokines dans les macrophages THP1 (à gauche) et les PBMC (à droite) lors du traitement avec la sous-unité S1 pleine longueur à 1 ug / ml pendant 24 heures. (C) Changements dans l’expression des cytokines dans les macrophages THP1 lors du traitement avec différents domaines de la sous-unité S1 à 1 ug / ml pendant 24 heures. (D) Mesure de la libération de cytokines à partir de PBMC donneurs sains traités avec du PBS ou NTD à 1 µg / ml pendant 24 heures. (E) Effet d’un anticorps anti-RBD sur la sous-unité S1 a stimulé les changements dans l’expression des cytokines dans les PBMC. L’expression génique a été mesurée par qPCR. La libération de cytokines dans le milieu conditionné a été mesurée par Luminex. Les sous-unités S1 et S1 de pleine longueur sont purifiées à partir de cellules HEK293.
Il y avait des changements similaires dans les cytokines notés dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de donneurs sains et les monocytes de souris bruts en réponse à la protéine S1 pleine longueur. Ces résultats révèlent que l’interaction entre la protéine de la sous-unité S1 de Spike et les monocytes est suffisante pour stimuler les monocytes.
En outre, l’équipe a démontré que le domaine N-terminal de la protéine de pointe (NTD) du SRAS-CoV-2 et des variantes émergentes, B.1.1.7 et B.1.351, induisait de manière significative diverses molécules inflammatoires dans les monocytes et les PBMC. De plus, ils ont identifié de nombreuses protéines kinases, telles que JAK1, EPHA7, IRAK1, MAPK12 et MAP3K8, comme médiateurs en aval essentiels de la libération de cytokines induite par les NTD.
L’étude a également identifié le ponatinib comme étant capable d’inhiber efficacement la tempête de cytokines médiée par les ATN. Dans l’ensemble, l’équipe a proposé que des agents ciblant plusieurs kinases puissent être utilisés comme option thérapeutique pour traiter le COVID-19 modéré à sévère.
«Plus précisément, nos résultats suggèrent qu’un médicament approuvé par la FDA, le ponatinib, pourrait représenter un candidat fort pour les efforts de réutilisation des médicaments visant à fournir un traitement alternatif et rapide aux patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes majeurs mettant leur vie en danger», a écrit l’équipe. dans l’étude.
Il existe un besoin urgent de traitements efficaces contre le COVID-19, en particulier pour les personnes atteintes d’une maladie grave. À ce jour, plus de 137 millions de personnes ont été infectées par le SRAS-CoV-2 dans le monde. Parmi eux, plus de 2,95 millions de personnes sont décédées.