Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) continue de faire des ravages dans le monde entier, restant apparemment une longueur d’avance sur les scientifiques. Avec le déploiement des vaccins contre le SRAS-CoV-2, l’accent a été mis sur la mise à disposition de vaccins dans les grandes quantités requises pour l’effort mondial de vaccination.
Cependant, l’émergence de multiples mutants résistants aux anticorps a jeté des doutes sur le succès de cette stratégie. Les trois variantes préoccupantes (COV) sont particulièrement préoccupantes, à savoir B.1.1.7 (20I / 501Y.V1), B.1.351 (20H / 501Y.V2) et P1 (20J / 501Y.V3).
Un nouveau document de recherche publié sur le medRxiv* preprint server décrit les changements de la séquence génomique observés au cours de l’infection chez un patient sous tacrolimus, avec des stéroïdes, tous deux puissants immunosuppresseurs, et qui a également reçu un traitement de convalescence au plasma. Ces mutations ont été observées dans les trois semaines suivant l’infection.
Sommaire
Mutations d’échappement immunitaires dans les COV
Les trois COV portent la mutation N501Y dans la protéine de pointe virale, le composant viral qui intervient dans l’attachement et l’entrée des cellules hôtes. Ils montrent une affinité de liaison élevée avec le récepteur de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), auquel leur transmissibilité accrue est attribuée.
Ces COV ont de multiples mutations groupées affectant le domaine N-terminal (NTD) et le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe. Certains d’entre eux présentent une résistance au plasma convalescent contenant des anticorps polyclonaux dirigés contre le virus et des cocktails d’anticorps disponibles dans le commerce, ainsi que contre les anticorps provoqués par les vaccins COVID-19.
Ces COV provoqueraient également une réinfection.
Étude de cas
L’étude actuelle s’est concentrée sur un homme au début de la cinquantaine qui présentait des symptômes de COVID-19 dans un hôpital du nord de Jersey. Il était un greffé de rein avec des antécédents de rejet de greffe et de glomérulosclérose segmentaire focale effondrée récurrente.
Le patient prenait trois médicaments immunosuppresseurs: l’acide mycophénolique, le tacrolimus et la prednisone. Il a été confirmé que ses symptômes étaient dus au COVID-19 par un test de réaction en chaîne transcriptase-polymérase inverse (RT PCR). Compte tenu de ses antécédents médicaux et des symptômes actuels de difficultés respiratoires, il a été admis à l’unité de soins intensifs.
Le mycophénolate a été arrêté, mais le tacrolimus et la prednisone ont été poursuivis. Les autres traitements comprenaient des antibiotiques, du plasma de convalescence à titre élevé d’anticorps neutralisants et l’inhibiteur de l’interleukine (IL) -6 tocilizumab.
Le patient a continué à présenter une aggravation des symptômes respiratoires et l’intubation est devenue inévitable le jour 2. Le patient a continué à se détériorer et a nécessité une oxygénation extracorporelle (ECMO) et un traitement antithrombotique le cinquième jour.
Après une évolution clinique compliquée, comprenant un choc septique, le patient a finalement été retiré de l’ECMO et de la ventilation mécanique. Après près de 50 jours, il a été transféré à l’unité de retrait, et après 64 jours, il a été renvoyé dans un établissement de soins où il était sous respirateur uniquement la nuit.
Cependant, il est décédé le 94e jour, soi-disant en raison d’une mauvaise oxygénation secondaire à une insuffisance respiratoire, résultant d’une pneumonie à COVID-19.
Que montrent les échantillons viraux du patient?
Les chercheurs ont découvert que les écouvillons nasopharyngés des jours 0, 34 et 41 et du liquide trachéal des jours 7, 21 et 27 étaient positifs pour le test PCR chez ce patient. Ils ont ensuite procédé au séquençage génomique du premier écouvillon et des trois échantillons trachéaux.
Le premier écouvillon et le premier aspirat trachéal ont montré des séquences génomiques identiques, avec 14 mutations par rapport au virus Wuhan-Hu1 de type sauvage. Cela l’a mis dans le clade GH GISAID, ou la lignée B.1.369.
Le deuxième échantillon de liquide trachéal a montré que le virus avait acquis cinq mutations de pointe dans le NTD ou le RBD. Parmi ceux-ci, la suppression Q493R et NTD 243-244LA étaient présentes dans 70% des lectures. Ce dernier est dans la région dite de suppression récurrente (RDR).
La mutation ORF1a A138T et la délétion du pic 141-144LGVY ont été trouvées dans environ 30% chacune, tandis que les substitutions E484 172 K et Q493K avaient une fréquence de ~ 20% et ~ 10%, respectivement.
Le troisième échantillon trachéal au jour 27 a montré principalement ORF1a: A138T, et les deux mutations de pointe – délétion 141-144LGVY et substitution E484K – à une fréquence de plus de 95%.
Comme la suppression NTD 243-244LA, la suppression 141-144LGVY est également dans le RDR. Ces deux délétions sont associées à une résistance aux anticorps monoclonaux neutralisants ciblant le NTD.
Origine des mutations de COV
L’émergence des COV peut être due à la possibilité pour le virus de se répliquer à l’infini chez les patients immunodéprimés. Par exemple, le New England Journal of Medicine (NEJM) a récemment rapporté la détection de mutants résistants aux anticorps qui permettent l’évasion immunitaire.
Les délétions RDR se retrouvent dans les infections chroniques par le SRAS-CoV-2 chez les patients dont l’immunité est affaiblie et pourraient donc être un mécanisme pour accélérer l’apparition de mutations adaptatives qui surmontent l’activité de relecture virale.
Les substitutions Q493K / R et E484K dans la RBD sont également liées à la résistance aux anticorps monoclonaux ou au plasma convalescent. La résistance aux anticorps neutralisants est un défi potentiellement énorme pour le contrôle vaccinal de la pandémie.
Le E484K est bien connu pour sa présence dans les variantes B.1.351 et B.1.1.28, détectées pour la première fois en Afrique du Sud et au Brésil et se répandant rapidement dans la région. Cependant, il est également présent dans plus de 17 000 variantes trouvées dans plus de 60 pays.
Fait intéressant, la substitution appariée par délétion 141-144LGVY-E484K est devenue prédominante dans la dernière aspiration trachéale de l’étude actuelle, indiquant qu’elle a remplacé les autres haplotypes en compensant une moindre aptitude ou parce qu’elle résiste plus efficacement à la neutralisation par anticorps.
Quelles sont les implications?
Les résultats de l’étude ajoutent au corpus de preuves qu’un hôte immunodéprimé est susceptible d’héberger une infection chronique et de développer une maladie grave ou critique associée au COVID-19. Les réponses humorales et cellulaires sont probablement cruciales pour la réponse immunitaire adaptative contre le virus.
Les stratégies antivirales innées comprennent les activations des interférons de type I et III, avec l’activation des cellules T effectrices CD8 + pour tuer les cellules infectées, renforcée par les cellules T CD4 +, qui augmentent également les réponses des cellules B. Les lymphocytes T mémoire préservent la mémoire du virus pour une immunité à long terme une fois que le virus est éliminé de l’hôte.
Cependant, la présence d’une infection chronique assourdit cette réponse, au moins en partie, et peut éventuellement provoquer l’épuisement des cellules T par la stimulation persistante de ces cellules par la présentation de l’antigène. Ceci est souvent marqué par une lymphopénie.
Le patient actuel était sous un régime immunosuppresseur dirigé contre la fonction et la réplication des lymphocytes T et probablement le sursaut prolifératif de lymphocytes T effecteurs. L’utilisation continue de tacrolimus et de prednisone pendant l’infection peut avoir contribué de manière significative à la mauvaise réponse immunitaire cellulaire.
L’administration de plasma de convalescence dans une telle situation aurait pu conduire à la formation d’un «terrain fertile», qui a abouti à l’émergence indépendante d’une variante de fuite immunitaire.
Cela expliquerait l’origine des COV dans des situations similaires, qui pourraient se propager dans la communauté ou via l’hôpital, nécessitant des précautions et une surveillance plus intensives pour contenir cette transmission.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
