Une nouvelle recherche met en évidence comment l’activation de LXRβ peut restaurer la fonction cérébrale et améliorer les symptômes d’anxiété et de dépression, suggérant de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la santé mentale.
Étude: Potentiel thérapeutique du récepteur bêta du foie X dans la dépression et l'anxiété. Crédit d’image : peterschrieber.media/Shutterstock.com
Dans une revue récente publiée dans la revue Médecine du cerveaudes chercheurs étudient le rôle du récepteur bêta du foie X (LXRβ) dans l'anxiété et la dépression.
Sommaire
Qu’est-ce que LXRβ ?
LXRβ, qui appartient à la famille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription activés par un ligand, contrôle le métabolisme et l'inflammation du cholestérol. Plusieurs études ont élucidé les mécanismes moléculaires liant l’activité du LXR aux symptômes de troubles mentaux, notamment l’anxiété et la dépression.
LXRβ protège les neurones fœtaux des systèmes nerveux périphérique et central. Dans le système nerveux central des adultes, LXRβ peut être trouvé dans divers types de cellules, dont certains comprennent les microglies, les astrocytes et les oligodendrocytes.
Effets antidépresseurs du LXRβ
Des études sur les rongeurs ont démontré que LXRβ protège les microglies, les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes des comportements de type dépression. En cas de stress chronique, les niveaux d'expression de LXRβ sont réduits dans l'hippocampe des rats.
Chez ces rats, le traitement par GW3965, un agoniste du LXR, a réduit les comportements dépressifs tout en améliorant la neurogenèse de l'hippocampe. GW3965 a également réduit la stimulation microgliale et la neuroinflammation dans les sous-régions de l'hippocampe, tandis que son action sur les cellules microgliales a restauré la plasticité synaptique. La plasticité synaptique fait référence au changement adaptatif qui se produit au niveau des synapses ou des jonctions neuronales en réponse à des événements d'apprentissage et de mémoire. GW3965 a également amélioré le développement des oligodendrocytes et augmenté la myélinisation, deux événements favorisant les effets antidépresseurs.
GW3965 améliore la neurogenèse de l'hippocampe, empêchant ainsi l'activité microgliale et réduisant l'inflammation neuronale. De plus, GW3965 encourage le développement et la myélinisation des oligodendrocytes, qui améliorent tous deux les processus cognitifs et émotionnels pour finalement améliorer les comportements de type dépression.
Effets anxiolytiques du LXRβ
Les souris dépourvues de LXRβ présentent des comportements anxieux et de mauvaises réponses comportementales. Ces souris expriment des niveaux inférieurs de l'enzyme glutamate décarboxylase, qui synthétise l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans la région ventromédiane du cortex préfrontal (PFC). La perte de LXRβ provoque des anomalies dans les activités locomotrices, le comportement exploratoire et des symptômes d'anxiété.
Dans une étude précédente, des chercheurs ont induit une anxiété liée au stress liée à la nage forcée chez des souris. GW3965 a réduit l’anxiété en rétablissant l’équilibre entre la neurotransmission inhibitrice et excitatrice. Il a également été démontré que le GW3965 active les voies de signalisation LXRβ au sein de l'amygdale, une partie du cerveau associée à la mémoire, aux émotions et aux stimuli sociaux.
Expression de LXRβ, anxiété et dépression
L'anxiété et la dépression sont souvent présentes chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique (TSA) et de schizophrénie. Les animaux dépourvus de LXRβ présentent des changements précoces dans la neurogenèse qui conduisent à des comportements de type autistique.
T0901317, un agoniste du LXR, peut réduire les comportements répétitifs et les troubles des interactions sociales liés aux TSA. Chez la souris, T0901317 a inhibé les voies du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) pour réduire la neuroinflammation. T0901317 a également activé les inflammasomes de la protéine 3 contenant le domaine NOD, LRR et pyrine (NLRP3), qui régulent tous les réponses immunitaires innées.
Une étude de 2019 a montré que le 24(S),25-époxycholestérol était le ligand LXR le plus efficace dans le mésencéphale en développement de la souris. Des recherches récentes ont identifié une relation entre la perte de LXR2 et des problèmes neurologiques.
La signalisation LXRβ favorise la neurogenèse et améliore la fonction cognitive. De plus, les oxystérols médiés par LXR contrôlent la neurogenèse dans les cellules cérébrales avec la variation du nombre de copies (CNV) 15q11.2.
Dans une étude menée en 2024, aucune association n’a été observée entre la mutation rs2695121/rs17373080 de LXRβ et les TSA. Cette étude a inclus 107 enfants autistes et 103 témoins âgés de 24 mois à 18 ans. Les enfants autistes présentaient des taux élevés de triglycérides, de cholestérol total et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), ainsi que des taux de 27-hydroxycholestérol significativement inférieurs, indiquant ainsi l'utilité potentielle en tant que biomarqueur pour diagnostiquer les TSA.
Une étude impliquant des participants humains a révélé qu'une mauvaise signalisation LXR est associée à la schizophrénie. L'étude a montré que les personnes atteintes de schizophrénie présentent des irrégularités dans les voies du métabolisme lipidique régulées par le LXR, conduisant ainsi à une teneur plus faible en lipides dans le cortex préfrontal. Une teneur réduite en lipides est liée aux troubles cognitifs de la schizophrénie.
Conclusions
Les niveaux de LXRβ dans l’hippocampe diminuent lors d’événements stressants, tels que la dépression. Ainsi, le traitement par les agonistes du LXR peut améliorer les symptômes de type dépression. Les agonistes du LXR peuvent également réduire l’inflammation neuronale et favoriser le développement et la myélinisation des oligodendrocytes, ce qui peut améliorer le fonctionnement cognitif et affectif.
Les souris dépourvues de LXRβ présentent des comportements de type anxieux en raison de niveaux plus faibles de glutamate décarboxylase, une enzyme responsable de la production de GABA dans le cortex préfrontal ventromédian. L'agoniste du LXR, GW3965, peut soulager l'anxiété en rétablissant un équilibre entre la neurotransmission excitatrice et inhibitrice.
Les résultats de l'étude mettent l'accent sur les fonctions neuroprotectrices du LXRβ chez les rongeurs ; cependant, des études supplémentaires sur des participants humains sont nécessaires pour confirmer ces observations et élucider les propriétés bénéfiques des agonistes du LXR chez l'homme. Les bénéfices du LXR chez les participants humains soutiendraient probablement l’utilisation du LXRβ comme cible thérapeutique potentielle pour les maladies neuropsychiatriques caractérisées par la dépression ou l’anxiété.
