Le remdesivir active le récepteur de l’urotensine II et induit un dysfonctionnement des cardiomyocytes

Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de prétirage, les chercheurs ont évalué les effets cardiaques du remdesivir.

Arrière plan

Les analogues de nucléosides sont utilisés depuis longtemps pour concevoir des médicaments antiviraux. Les analogues nucléosidiques inhibent l’ARN polymérase virale dépendante de l’ARN (RdRp). Plusieurs analogues, tels que le remdesivir, le favipiravir et le molnupiravir, ont été approuvés pour traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Le remdesivir, un analogue modifié de l’adénosine, est rapidement converti en une forme mononucléosidique lors de l’administration intraveineuse. Par la suite, il est métabolisé par les enzymes de l’hôte à l’état de triphosphate actif. Le médicament actif est un inhibiteur sélectif et puissant de RdRp de nombreux virus. Initialement utilisé pour traiter le virus Ebola, le remdesivir a été approuvé pour le COVID-19 au milieu de la pandémie.

Bien que bien tolérés par la plupart des patients, les effets indésirables fréquemment signalés comprennent une éruption cutanée, des nausées, des maux de tête et une élévation des transaminases. De plus, des événements cardiovasculaires tels que bradycardie, hypertension, anomalie de l’onde T et allongement de l’intervalle QT ont été rapportés.

Le remdesivir se distribue dans plusieurs tissus, y compris le cœur ; cependant, les mécanismes sous-jacents aux complications cardiovasculaires restent inconnus.

Le molnupiravir et le favipiravir ont été utilisés pour le traitement de la COVID-19. Bien que différents événements indésirables aient été rapportés, aucun événement cardiovasculaire n’a été rapporté avec l’utilisation du favipiravir ou du molnupiravir. Les nucléosides ou nucléotides agissent également comme ligands pour les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Comme les analogues de nucléosides imitent les structures, on suppose qu’ils pourraient activer les GPCR et provoquer des effets secondaires.

L’étude et les conclusions

Dans la présente étude, les chercheurs ont effectué un dépistage GPCR à grande échelle en utilisant les trois médicaments anti-COVID-19. Les analogues de nucléosides ont été criblés contre 348 GPCR dans un test de perte de facteur de croissance transformant (TGF)-α. Initialement, le dépistage a été effectué à l’aide de sous-unités Ga pour une détection efficace de l’activation des récepteurs. Les auteurs ont noté que le remdesivir activait sélectivement le récepteur de l’urotensine II (UTS2R).

L’analyse concentration-réponse a montré une concentration efficace demi-maximale (pEC₅₀) de 4,89 pour le remdesivir, quoique inférieur à celui de l’urotensine II, le ligand endogène de l’UTS2R. Curieusement, le remdesivir n’a pas induit de réponse de recrutement de la β-arrestine, contrairement à l’urotensine II, et était donc un ligand biaisé par la protéine G. Les métabolites majeurs et mineurs du remdesivir, GS-441524 et GS-704277, n’ont pas affecté l’activation de l’UTS2R.

Une enquête plus approfondie a révélé que l’activation du récepteur nécessitait à la fois la base nucléosidique et le fragment promédicament McGuigan du remdesivir. In silico l’amarrage structurel de l’UTS2R et du remdesivir a identifié plusieurs résidus dans la poche orthostérique, stabilisant potentiellement la liaison au remdesivir. Trois résidus d’UTS2R (T304, N297 et M134) se sont avérés interagir avec le remdesivir. Le remplacement de ces résidus par d’autres a aboli le pouvoir d’activation du remdesivir.

Ensuite, les cellules HEK293 exprimant UTS2R ont été stimulées avec du remdesivir et la phosphorylation de la kinase de régulation du signal extracellulaire (ERK) 1/2 a été examinée. Le traitement au remdesivir a induit une phosphorylation durable de ERK1/2 de manière dose-dépendante. La phosphorylation médiée par le remdesivir a été abolie en présence d’un antagoniste de l’UTS2R.

L’impact du remdesivir sur les cardiomyocytes a été évalué compte tenu de la forte expression de l’UTS2R et de l’urotensine II dans les systèmes cardiovasculaires. L’effet du médicament a été analysé sur le potentiel de champ (FP) à l’aide de cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (iPS), dans lesquels les niveaux d’UTS2R sont comparables à ceux du cœur.

Un test multiélectrode a montré que les cellules traitées au remdesivir présentaient une durée de FP prolongée qui était significativement supprimée en présence d’un antagoniste de l’UTS2R. Les effets du médicament sur la contractilité cardiaque ont été évalués sur des cardiomyocytes de rats néonataux (NRCM). L’application chronique de remdesivir sur les NRCM a entraîné une contractilité réduite atténuée par l’antagoniste UTS2R.

L’équipe a construit 110 mutants faux-sens correspondant à des variants nucléotidiques humains (SNV) dans le UTS2R gène. Parmi ceux-ci, 44 SNV présentaient une sensibilité plus faible au remdesivir par rapport au récepteur de type sauvage. En revanche, 47 SNV avaient une sensibilité réduite à l’urotensine II.

Notamment, quatre SNV faux-sens ont augmenté la sensibilité au remdesivir par rapport au type sauvage. Parmi ceux-ci, deux SNV avaient une sensibilité plus faible à l’urotensine II, tandis que les deux autres avaient une augmentation modérée/insignifiante de la sensibilité à l’urotensine II. Les personnes présentant ces mutations pourraient être plus sensibles à la cardiotoxicité médiée par le remdesivir/UTS2R.

conclusion

Les auteurs ont découvert que le remdesivir activait sélectivement UTS2R. L’activation de l’UTS2R par l’urotensine II a été impliquée dans la dysfonction cardiaque. Ainsi, l’activation de l’UTS2R par le remdesivir dans des cardiomyocytes en culture a induit des anomalies électriques et une contractilité altérée, ressemblant aux événements cardiaques rapportés chez l’homme. Notamment, les effets indésirables ont été annulés en antagonisant UTS2R ou en bloquant la signalisation en aval.

Les résultats suggèrent que la dose clinique de remdesivir était adéquate pour déclencher l’activation de l’UTS2R. Nonobstant la découverte que l’UTS2R est activé par le remdesivir entraînant une cardiotoxicité, une limite de l’étude est le manque de preuves cliniques.

En résumé, l’étude a fourni des informations mécanistes sur les effets cardiaques médiés par le remdesivir et a découvert qu’il agit comme un agoniste sélectif de l’UTS2R.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.