Une enzyme appelée PGK1 joue un rôle crucial et inattendu dans la production d'énergie chimique dans les cellules cérébrales, selon une étude préclinique menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les chercheurs ont découvert que l'augmentation de son activité pourrait aider le cerveau à résister aux déficits énergétiques qui peuvent conduire à la maladie de Parkinson.
L'étude, publiée le 21 août 2024 dans Progrès scientifiquesLes chercheurs ont démontré que la PGK1 est une enzyme « limitant la vitesse » de production d'énergie dans les branches de signalisation de sortie, ou axones, des neurones dopaminergiques affectés par la maladie de Parkinson. Cela signifie que même une augmentation modeste de l'activité de la PGK1 peut avoir un effet démesuré sur la restauration de l'approvisionnement en énergie neuronale dans des conditions de faible consommation d'énergie. Les chercheurs ont également montré que cela pourrait empêcher le dysfonctionnement et la dégénérescence des axones normalement observés dans un modèle animal de la maladie de Parkinson.
Nos résultats montrent que PGK1 peut réellement faire une grande différence dans la maladie de Parkinson, d'une manière que nous n'avions pas anticipée. Je suis très optimiste quant au potentiel de cette ligne de recherche à générer de nouveaux traitements contre la maladie de Parkinson. »
Dr Timothy Ryan, auteur principal de l'étude et professeur tri-institutionnel de biochimie, Weill Cornell Medicine
Le premier auteur de l’étude était le Dr Alexandros Kokotos, chercheur postdoctoral au laboratoire Ryan.
La maladie de Parkinson touche environ un million d'Américains et constitue la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. La maladie touche des populations clés de neurones producteurs de dopamine, affaiblissant initialement leurs synapses, ou points de connexion à d'autres neurones, et finissant par les tuer. Les signes et symptômes qui en résultent comprennent des troubles du mouvement, des problèmes de sommeil et, à terme, une démence. Les traitements actuels traitent les symptômes mais n'arrêtent pas l'évolution de la maladie.
Depuis des décennies, des études de toutes sortes ont mis en évidence une défaillance de l'approvisionnement en énergie neuronale comme facteur de la maladie de Parkinson, une maladie qui affecte les neurones ayant des besoins énergétiques très élevés. Malgré cela, les chercheurs n'ont pas encore trouvé de cible énergétique adéquate pour le traitement de la maladie.
L'intérêt pour la PGK1 est né de récentes études montrant que la térazosine, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA), utilisé pour traiter l'hypertrophie de la prostate, améliore également l'activité de production d'énergie de la PGK1 et a des effets bénéfiques sur plusieurs modèles animaux de la maladie de Parkinson. Dans ces études, cependant, la capacité de la térazosine à stimuler l'activité de la PGK1 était assez faible, ce qui laisse planer une incertitude sur son mécanisme d'action. Une autre preuve du rôle présumé du médicament dans le renforcement de la protection neuronale est venue d'une étude rétrospective menée sur des humains montrant que la térazosine réduisait considérablement le risque de développer la maladie de Parkinson.
« Les sociétés pharmaceutiques sont sceptiques quant au fait que cette faible amélioration de PGK1 puisse expliquer ces avantages dans les modèles de Parkinson », a déclaré le Dr Ryan, qui est également professeur de biochimie en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine.
Dans la nouvelle étude, l'équipe du Dr Ryan a contribué à résoudre ce problème grâce à des tests sensibles qui ont élucidé le rôle de PGK1 en tant que producteur d'énergie dans les neurones. Les chercheurs ont montré que ce rôle est si important que même une petite augmentation de l'activité de PGK1, comme celle fournie par la térazosine, suffit à maintenir le fonctionnement des axones lorsque les niveaux de glucose, que PGK1 aide à convertir en unités de base d'énergie chimique, sont faibles. Les expériences comprenaient des situations de faible taux de glucose causées par des mutations génétiques connues liées à la maladie de Parkinson.
L'équipe a également fait une découverte surprenante concernant une protéine appelée DJ-1, dont la déficience par mutation est une autre cause génétique connue de la maladie de Parkinson. DJ-1 est un « chaperon » qui est censé protéger les neurones en empêchant l'agrégation de protéines nocives. Cependant, l'équipe a découvert que DJ-1 joue un rôle inattendu de fournisseur d'énergie en tant que partenaire proche de PGK1 ; et est en effet nécessaire aux bénéfices de l'amélioration de PGK1.
Pour le Dr Ryan, les résultats ajoutent du poids à la théorie selon laquelle un déficit d'approvisionnement en énergie dans les neurones dopaminergiques les plus vulnérables – dû au vieillissement, à des facteurs génétiques et environnementaux – est un facteur précoce général de la maladie de Parkinson, et qu'une amélioration modérée de l'activité d'une seule enzyme, PGK1, peut suffire à inverser ce déficit et à bloquer le processus de la maladie.
« Je peux désormais affirmer que je suis convaincu que cette enzyme est celle qui doit être ciblée », a déclaré le Dr Ryan. « Étant donné l'impact positif de la térazosine sur la protection contre la maladie de Parkinson chez l'homme et le fait que ce médicament n'a jamais été optimisé pour l'amélioration de la PGK1, il est intéressant d'envisager l'impact clinique possible de nouveaux médicaments qui, par rapport à la térazosine, peuvent améliorer l'activité de la PGK1 de manière plus puissante et plus sélective. »
