Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) est l’agent causal de la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Ce virus provoque une maladie bénigne à grave et, à ce jour, il a fait plus de 4,8 millions de morts dans le monde. Dans le cas d’une maladie grave, les scientifiques ont révélé qu’une réaction excessive du système immunitaire entraîne une tempête de cytokines. Des niveaux excessifs de cytokines sont en corrélation avec la mortalité.
Étude : ZBP1 induit une signalisation inflammatoire via RIPK3 et favorise l’expression de cytokines induite par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : creativeneko/Shutterstock
Sommaire
Fond
Les chercheurs ont déclaré que les réponses immunitaires innées antivirales provoquent une inflammation et la mort cellulaire. Cependant, la réponse immunitaire dérégulée contribue aux états inflammatoires pathologiques. Des études antérieures ont identifié les protéines kinases (RIP) interagissant avec les récepteurs (RIPK) comme les principaux régulateurs de la mort cellulaire et des voies de signalisation inflammatoire. Ces récepteurs sont engagés en aval des récepteurs immunitaires et influencent les défenses immunitaires de l’hôte contre les virus et les bactéries.
La protéine de liaison à l’ADN-Z 1 (ZBP1) est un capteur d’acide nucléique cytosolique et un récepteur de reconnaissance de formes induit par l’interféron (PRR) qui est extrêmement important pour les réponses immunitaires antivirales. Des études antérieures ont rapporté que la ZBP1 activée utilise RIPK3 et RIPK1 pour effectuer la mort cellulaire programmée, y compris l’apoptose, la pyroptose, la nécroptose ou un mélange de celles-ci. La fonction spécifique dépend du type de cellule et de l’activité de la caspase.
RIPK3 provoque une nécroptose via la phosphorylation de la protéine de type domaine kinase de lignée mixte (MLKL), entraînant une oligomérisation et la formation de pores dans la membrane cellulaire. RIPK3 contient un motif d’interaction homotypique RIP (RHIM), qui aide à utiliser d’autres protéines contenant RHIM, telles que RIPK1, l’adaptateur de récepteur de type Toll (TLR), l’interféron-β inducteur d’adaptateur contenant le domaine TIR (TRIF), et ZBP1.
En plus de la nécroptose, RIPK3 favorise la signalisation inflammatoire pendant la nécroptose induite par le facteur de nécrose tumorale (TNF) et le TLR en aval de ZBP1. Cependant, le mécanisme de la signalisation inflammatoire médiée par RIPK3 reste incertain.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude publiée sur le bioRxiv* Le serveur de préimpression a signalé que la voie de signalisation inflammatoire induite par ZBP1 dépend de l’ubiquitination et de la capacité d’échafaudage de RIPK3, indépendamment de la mort cellulaire.
Cette étude a en outre révélé que l’inhibition de l’activité de la caspase-8 expose une voie de signalisation inflammatoire médiée par l’activité de la kinase RIPK3 similaire à la voie déclenchée par le TNF lorsque les cIAP et la caspase-8 sont inhibées.
Il est important de noter que les auteurs de cette étude ont documenté des preuves montrant que ZBP1 influence la génération de cytokines et de chimiokines pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. Les principaux résultats de cette étude sont discutés ci-dessous dans les catégories suivantes.
RIPK3 et signalisation inflammatoire
La présente étude a montré que RIPK3 est un véritable médiateur inflammatoire. Les scientifiques ont conclu en révélant qu’il s’agit d’une protéine adaptatrice essentielle dans la signalisation inflammatoire dépendante de ZBP1 dans les cellules humaines. L’étude a identifié RIPK1 et RIPK3 comme des kinases d’échafaudage qui favorisent la voie de signalisation inflammatoire déclenchée par ZBP1, indépendamment de la mort cellulaire.
Les chercheurs ont découvert que la signalisation inflammatoire ZBP1-RIPK3-RIPK1 dépend de K63-Ub, M1-Ub, Ub ligases cIAP et LUBAC. Cependant, il ne dépend pas de l’activité kinase de RIPK1 et RIPK3. Dans l’étude du complexe de signalisation ZBP1, les chercheurs se sont appuyés sur la surexpression induite par Dox de ZBP1. En effet, cela empêche les expériences fastidieuses associées à l’assemblage du complexe de signalisation et à la dynamique d’ubiquitination des composants complexes après la liaison au ligand.
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour déterminer si la signalisation dépendante de l’activité de la kinase RIPK3 conduit à l’activation du gène inflammatoire, la présente étude a indiqué le rôle de RIPK3 dans la signalisation inflammatoire ZBP1 en tant que kinase d’échafaudage. De plus, la voie dépendante de l’activité kinase est fonctionnelle lorsque l’activité de la caspase-8 est antagonisée pendant l’infection par des virus codant pour des inhibiteurs de caspase.
Cependant, on ne sait toujours pas comment la caspase-8 régule la signalisation dépendante de l’activité de la kinase RIPK3. Pourtant, cette étude a montré que l’activité de la caspase-8 inhibe la RIPK3 activée par la kinase, qui autrement déclencherait la signalisation inflammatoire d’une manière dépendante de l’activité de la kinase.
Signalisation inflammatoire médiée par ZBP1 et mort cellulaire
Les chercheurs ont réussi à élargir la compréhension de la fonction de ZBP1 en découvrant son rôle dans l’expression des chimiokines et cytokines induite par le SRAS-CoV-2. ZBP1, d’une manière dépendante de la liaison au ligand, peut déclencher une signalisation inflammatoire médiée par RIPK3 à un seuil d’expression plus faible qui peut favoriser la mort cellulaire.
Les auteurs de cette étude ont révélé que ZBP1 déclenche la signalisation NF-κB dépendante de l’ubiquitine en tant que première ligne de défense pour recruter des cellules immunitaires innées telles que les neutrophiles et les monocytes. De plus, lorsque l’expression de ZBP1 est fortement induite par les interférons, la mort cellulaire se produit.
ZBP1 et SRAS-CoV-2
La présente étude révèle que ZBP1 est régulée à la hausse par l’infection au COVID-19. Cette expression est corrélée à l’expression des chimiokines et cytokines pro-inflammatoires qui incluent CXCL10/IP-10 et IL-6. Chez les patients COVID-19 gravement infectés, les scientifiques ont découvert que l’IL-6 et le CXCL10 sont régulés à la hausse dans le cadre de la tempête de cytokines et, surtout, que les niveaux d’IL-6 sont en corrélation avec la mortalité.
L’étude indique également que la signalisation inflammatoire médiée par ZBP1 peut influencer une réponse immunitaire déséquilibrée chez les patients COVID-19, ce qui peut entraîner une signalisation antivirale réduite et des niveaux inflammatoires accrus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
