La pandémie actuelle de COVID-19 et la course à la découverte de médicaments et de vaccins efficaces pour contrer la propagation mortelle du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ont rendu impératif de comprendre comment le virus agit dans le corps pour provoquer la maladie et la mort.
À l'heure actuelle, on pense que la plupart des décès sont le résultat d'un SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë), d'après l'analyse post-mortem. Cependant, une nouvelle étude italienne publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en août 2020 montre que cela peut ne pas être une explication adéquate, car le SDRA est un diagnostic non spécifique. Au lieu de cela, disent-ils, la biopsie pulmonaire antémortem montre un «modèle Covid» de lésion pulmonaire aiguë, qui pourrait guider l'application de la thérapeutique.
Sommaire
Lésions pulmonaires et facteurs vasculaires associés à la ventilation
Des périodes prolongées de ventilation mécanique entraînent de nombreux facteurs à agir sur les poumons et les voies respiratoires, notamment la pneumonie associée au ventilateur, les dommages oxydatifs dus à l'oxygène à haute pression, les surinfections bactériennes et la dégradation des tissus due à l'autolyse. Cela doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats post mortem.
De nombreux chercheurs ont trouvé la présence de thromboembolie dans ces échantillons, ce qui suggère que les lésions endothéliales jouent un rôle dans la production de ces lésions. Ceci est soutenu par la découverte d'une maladie des petits vaisseaux, d'une infiltration de cellules T autour des vaisseaux sanguins et de lésions endothéliales. Une telle constellation de thromboembolie, d'activité de coagulation excessive et d'altérations vasculaires est commune au SDRA pour n'importe quelle cause.
Biopsie pulmonaire pour découvrir la pathogenèse
L'étude actuelle s'est concentrée sur la biopsie pulmonaire antémortem comme moyen de fournir une meilleure compréhension de la pathogenèse des lésions pulmonaires dans COVID-19. De plus, ces biopsies révéleraient la présence de surinfections et de complications non infectieuses chez les patients sous ventilation mécanique.
L'étude observationnelle prospective en cours comprenait l'examen histologique et immunohistochimique d'échantillons de biopsie pulmonaire. Il y avait 23 patients, dont 12 et 11 ont eu une biopsie réalisée dans la phase précoce (dans les 15 jours suivant l'apparition des symptômes) et tardive (après 15 jours après l'apparition des symptômes) du COVID-19.
Maladie précoce – le modèle COVID
Les chercheurs ont découvert que les biopsies de phase précoce présentaient une lésion pulmonaire aiguë inégale (ALI), une hyperplasie des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AECII) et des anomalies vasculaires (formation désordonnée des vaisseaux sanguins, épaississement des capillaires alvéolaires conduisant à un motif en forme de passoire, dilaté , veinules pulmonaires tortueuses et épaissies et infiltration des lymphocytes T CD4. Il n'y avait aucun signe de vascularite ou d'inflammation endothéliale. Cependant, les membranes hyalines caractéristiques des lésions alvéolaires diffuses (DAD), qui sont typiques du SDRA, étaient absentes. Ce modèle était appelé le «modèle COVID».
Modèle de maladie tardive
Les biopsies de phase tardive ont montré une structure alvéolaire perturbée, l'ALI montrant des signes d'organisation. La congestion de l'architecture vasculaire était importante. Il y avait 7 biopsies sur 11 montrant des cellules épithéliales CK7 + dispersées dans un tissu hautement cellulaire comprenant des myofibroblastes interstitiels, des cellules inflammatoires et des vaisseaux sanguins. Dans un seul cas, une membrane hyaline était présente.
Prolifération résultant d'une infection alvéolaire
Etudes utilisant in situ l'hybridation a montré que les cellules alvéolaires étaient infectées, comme prévu, puisque ces cellules expriment ACE2. Cependant, les cellules infectées étaient moins nombreuses dans les zones plus touchées où l'AECII semblait proliférer activement, comme le montre la présence du marqueur Ki67. En revanche, leur proportion était plus faible dans les zones relativement normales du parenchyme pulmonaire. Outre le manque de marqueurs indiquant l'apoptose, les chercheurs affirment que cela signifie que «AECII ne meurt pas suite à une infection mais reçoit plutôt des signaux prolifératifs. » Ils ont noté la présence inhabituelle d'amas nodulaires d'AECII activée dans COVID-19.
Modèle non-DAD
Les différences significatives entre cette image et DAD incluent l'absence de membranes hyalines, qui sont formées à partir de la lyse d'AECII. Cela indique que l'hypoxie observée à la fin du COVID-19 n'est pas liée à la perte alvéolaire. En fait, des plaques étendues d'alvéoles normales sont prédominantes dans la maladie précoce plutôt que la fibrose interstitielle étendue attendue dans la DAD.
Cependant, les biopsies de phase tardive ont montré la présence de fibrose interstitielle, comme on l'a vu dans les études post-mortem COVID-19. Les chercheurs affirment que cela pourrait être attribué à l'utilisation d'une pression expiratoire positive élevée (PEP) chez ces patients gravement malades, provoquant des lésions alvéolaires.
Marqueurs cellulaires de la tolérance immunitaire
Dans la phase précoce, les cellules pulmonaires et les cellules endothéliales ont montré des caractéristiques frappantes telles qu'une expression élevée de phosphore-STAT3 (pSTAT3), PD-L1 et IDO-1, contrairement aux échantillons témoins. Ces dernières molécules sont des inhibiteurs des voies immunitaires inflammatoires. Les niveaux élevés de pSTAT3 dans le noyau des cellules AECII et endothéliales, ainsi que d'IL-6 dans l'AECII seul, pourraient indiquer que la voie NF-kB / STAT3 n'est pas activée par la réponse antivirale immunitaire innée médiée par IL- 6, mais par des facteurs pro-inflammatoires sécrétés par le parenchyme pulmonaire. PD-L1 est également élevé par la voie de signalisation impliquant IFN-γ, JAK et STAT. Typiquement, le tissu pulmonaire exprime de faibles niveaux d'IDO-1, sauf une infection post-virale, quand il est probablement induit par l'IFN-y sécrété par des lymphocytes activés.
Dans la phase ultérieure, ces deux marqueurs sont sécrétés par une gamme de cellules, y compris le stroma pulmonaire et les macrophages, ainsi que l'AECII. Ces molécules exercent une rétroaction négative sur le système immunitaire et induisent une tolérance immunitaire des cellules tumorales.
Ainsi, ces deux molécules sécrétées par l’endothélium font partie de la réponse pulmonaire aux blessures, ce qui suggère que dans COVID-19, elles amplifient la tolérance immunitaire causée par la suppression immunitaire innée dans le poumon. Non seulement ainsi, IDO-1 module également le tonus vasculaire et protège contre l'hypertension pulmonaire. Sa surexpression dans COVID-19 pourrait être la cause de la réduction du tonus vasculaire pulmonaire et des vaisseaux pulmonaires tortueux dilatés dans la pneumonie précoce à COVID-19. Cela pourrait également être la raison de l'hypoxie observée chez ces patients avant même que la pneumonie ne devienne sévère car elle provoque une augmentation de l'espace mort alvéolaire.
Modifications vasculaires
Les vaisseaux sanguins anormaux font également partie des changements pulmonaires du COVID-19 depuis le début et continuent d'être observés jusqu'à la fin. La moitié des patients en phase précoce présentaient un nombre élevé de lymphocytes lors d'un lavage bronchoalvéolaire (BAL), reflétant la présence de lymphocytes périvasculaires. Cette redistribution des lymphocytes au tissu pulmonaire pourrait expliquer en partie le faible nombre de lymphocytes dans le sang périphérique observé chez les patients COVID-19, en particulier les cellules CD4. D'autre part, l'apoptose induite par les cytokines et l'épuisement des lymphocytes T sont plus susceptibles d'expliquer un faible nombre de lymphocytes T CD8.
Dans la maladie tardive, les niveaux de D-dimères étaient élevés, liés au dépôt capillaire de fibrine. Les macrophages alvéolaires ont exprimé certains marqueurs moléculaires atypiques tels que DC-Lamp / CD208, CD206, CD123 / IL3AR. Ceux-ci ressemblent aux changements de monocytes observés lorsqu'ils sont exposés à l'épithélium pulmonaire, qui induit la libération de cytokines inflammatoires précipitant la libération de cytokines non régulée.
Implications
Les chercheurs soulignent que leurs résultats indiquent un «scénario complexe dans lequel une grave perturbation de la diaphonie entre les mécanismes immunitaires innés et adaptatifs est déclenchée par une infection virale». Les facteurs inflammatoires et favorisant la tolérance sont produits dans les poumons par différents types de cellules. Un déséquilibre entre ces états peut déterminer si le patient évolue vers une maladie grave ou se rétablit.
Le schéma de pneumonie observé dans de nombreuses infections au COVID-19 précoces n'est pas la DAD typique trouvée lors de l'examen post mortem de ces cas. Le «motif Covid» proéminent a été trouvé dans la phase précoce de la maladie, comprenant des phénotypes de cellules épithéliales et endothéliales anormales. La réversibilité de ces résultats les distingue de celles de la DAD classique. Encore une fois, les changements vasculaires sont clairement différents de ceux observés avec le SDRA, et cela peut aider à développer une théorie de la maladie dans COVID-19. Les chercheurs observent que, comme pour l'immunité tumorale, «ces observations peuvent avoir des implications thérapeutiques majeures, justifiant des études d'interventions précoces visant à atténuer les lésions inflammatoires des organes».
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
