À mesure que la population mondiale vieillit, le risque de développer des maladies neurodégénératives telles que la démence, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) continue d'augmenter. Mais les mécanismes moléculaires derrière la détérioration des cellules cérébrales sont restés insaisissables.
Maintenant, une nouvelle étude de l'Université de California San Diego School of Medicine Researchers a révélé que les anciens neurones ont des défauts uniques résultant d'un stress moléculaire qui les rend particulièrement vulnérables à la neurodégénérescence.
Le vieillissement est une boîte noire depuis longtemps. Personne n'est vraiment sûr à quoi ressemble un neurone âgé, à quoi il se comporte ou en quoi il est différent d'un jeune neurone. «
Gene Yeo, Ph.D., auteur correspondant, Professeur au Département de médecine cellulaire et moléculaire de l'UC San Diego School of Medicine, et directeur du Centre pour les technologies et thérapies de l'ARN de l'Université et le Sanford Stem Cell Innovation Center du Sanford Stem Cell Institute
L'équipe de Yeo a créé des neurones âgés dans le laboratoire en utilisant une approche de culture cellulaire appelée transdifférenciation. Cette technique reprogramme directement les cellules cutanées des donneurs humains dans des neurones qui semblent vieux au niveau moléculaire.
L'équipe a découvert qu'en comparaison avec les jeunes neurones, les vieux neurones présentaient des caractéristiques de stress moléculaire, telles que l'arrêt de la croissance et le stockage d'ARN non traduit et des protéines dans des compartiments appelés « granules de stress » en dehors du noyau de la cellule.
Le stress moléculaire a empêché les cellules des neurones âgés de se disputer avec de nouveaux événements de stress. « C'est l'équivalent neuronal d'être si stressé que vous attrapez un rhume », a déclaré le premier auteur Kevin Rhine, Ph.D., chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Yeo.
Les chercheurs ont également constaté que:
- Les neurones âgés ont pris beaucoup plus de temps à se remettre du stress que les jeunes neurones, manquaient de protéines de liaison à l'ARN et n'ont pas réussi à faire des protéines sensibles au stress.
- Dans les neurones âgés, une protéine appelée TDP-43, qui régule l'expression des gènes dans le noyau des jeunes neurones, accumulé dans l'espace en dehors du noyau – ressemblant à l'état des neurones chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, de la démence et de la SLA.
« Nous pensons que les neurones âgés priorisent les autres protéines et oublient la réponse au stress et les protéines de liaison à l'ARN qui permettent à tout de fonctionner en douceur », a déclaré Yeo.
Les maladies neurodégénératives consacrent un énorme fardeau sur la santé publique. Les chercheurs pensent que les résultats pourraient contribuer au développement de nouvelles thérapies pour prévenir ces maladies. La prochaine étape consiste à déterminer la source de stress cellulaire afin de maintenir l'ARN dans un état sain, selon les chercheurs.
L'étude sera publiée dans Neuroscience de la nature le 2 juin 2025.
