Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont développé un système intégré à haut débit pour mieux comprendre et éventuellement manipuler l’expression génique pour le traitement de troubles tels que la drépanocytose et la bêta-thalassémie. La recherche apparaît aujourd’hui dans la revue Génétique de la nature.
Les chercheurs ont utilisé le système pour identifier des dizaines d’éléments de régulation de l’ADN qui agissent ensemble pour orchestrer le passage de l’expression de l’hémoglobine fœtale à celle de l’adulte. La méthode peut également être utilisée pour étudier d’autres maladies qui impliquent une régulation génique.
Les éléments de régulation, également appelés commutateurs génétiques, sont dispersés dans les régions non codantes de l’ADN. Ces régions ne codent pas pour les gènes et représentent environ 98% du génome. Les éléments ont une variété de noms – amplificateur, répresseur, isolant et plus – mais les gènes spécifiques qu’ils régulent, comment les éléments régulateurs agissent ensemble et les réponses à d’autres questions n’ont pas été clairs.
Sans le système à haut débit, l’identification des éléments réglementaires clés est souvent extrêmement lente. «
Yong Cheng, Ph.D., auteur correspondant à l’étude, départements d’hématologie, hôpital de recherche pour enfants de St.Jude
Mitchell Weiss, MD, Ph.D., chaire d’hématologie, est co-auteur correspondant.
«Par exemple, malgré des décennies de recherche, moins de la moitié des éléments de régulation et les variantes génétiques associées qui expliquent les niveaux d’hémoglobine fœtale ont été identifiés», a déclaré Cheng.
L’édition de précision fournit des détails clés sur la régulation de l’expression génique
Le nouveau système combine des algorithmes de prédiction bioinformatique et un outil d’édition de base d’adénine avec des tests pour mesurer comment l’édition du gène de base affecte l’expression des gènes. L’édition de base fonctionne plus précisément que les outils d’édition de gènes conventionnels tels que CRISPR / Cas9, en changeant une seule lettre dans l’alphabet ADN à quatre lettres avec une grande efficacité sans créer des insertions ou des suppressions plus importantes.
Les chercheurs ont utilisé l’éditeur de base ABEmax pour effectuer 10 156 modifications spécifiques dans 307 éléments de régulation qui devraient affecter l’expression de l’hémoglobine fœtale. L’expression peut modifier la gravité des troubles de l’hémoglobine tels que la drépanocytose. Les modifications ont changé les bases ADN adénine et thymine en guanine et cytosine. L’étude s’est concentrée sur les éléments régulateurs dans les gènes BCL11A, MYB-HBS1L, KLF1 et les gènes de globine de type bêta.
En utilisant cette approche, les scientifiques ont validé les quelques éléments régulateurs connus de l’expression de l’hémoglobine fœtale et en ont identifié de nombreux nouveaux.
La source:
Hôpital de recherche pour enfants St.Jude
Référence du journal:
Cheng, L., et al. (2021) Cartographie à un seul nucléotide des éléments régulateurs de l’ADN qui contrôlent l’expression de l’hémoglobine foetale. Génétique de la nature. doi.org/10.1038/s41588-021-00861-8.
