Au début du développement humain, au cours du premier trimestre de gestation, un fœtus peut avoir des chromosomes XX ou XY qui indiquent son sexe. Pourtant, à ce stade, une masse de cellules connue sous le nom de gonade bipotentielle qui se développe finalement en ovaires ou en testicules n’a pas encore engagé son destin final.
Bien que les chercheurs aient étudié les étapes qui entrent dans les étapes ultérieures de ce processus, on en sait peu sur les précurseurs de la gonade bipotentielle. Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports de cellule et codirigée par Kotaro Sasaki de la Penn’s School of Veterinary Medicine, une équipe internationale présente le développement détaillé de cette facette clé de la détermination sexuelle dans deux modèles de mammifères.
En utilisant des données de transcriptome unicellulaire, nous pouvons obtenir de nombreuses informations sur l’expression des gènes à chaque stade de développement. Nous pouvons définir quel est le processus par défaut et comment il peut mal tourner dans certains cas. Cela n’a jamais été fait dans la biologie traditionnelle du développement. Maintenant, nous pouvons comprendre le développement en termes moléculaires. «
Kotaro Sasaki, co-auteur principal de l’étude, Penn’s School of Veterinary Medicine
Les troubles du développement sexuel (DSD) se produisent lorsque les structures reproductrices internes et externes se développent différemment de ce à quoi on pourrait s’attendre en fonction de la génétique d’un individu. Par exemple, une personne avec des chromosomes XY pourrait développer des ovaires. Ces conditions affectent souvent la fertilité et sont associées à un risque accru de tumeurs des cellules germinales.
«Ces troubles créent souvent une détresse psychologique et physique pour les patients», dit Sasaki. « C’est pourquoi il est important de comprendre le développement gonadique. »
Pour comprendre le développement atypique, Sasaki et ses collègues dans l’étude actuelle ont cherché à tracer les étapes du développement typique, en travaillant avec un modèle de souris et un modèle de singe.
Les chercheurs ont commencé par examiner les embryons de souris tout au long du développement embryonnaire, en utilisant des marqueurs moléculaires pour suivre l’emplacement de différentes protéines soupçonnées d’être impliquées dans la formation des structures reproductrices. Ils ont remarqué qu’au neuvième jour du développement embryonnaire d’une souris, une structure appelée mésoderme intermédiaire postérieur (PIM) s’illuminait avec le marqueur d’un gène essentiel au développement des gonades, des reins et des glandes surrénales productrices d’hormones, qui sont situé à côté des reins.
En se concentrant sur le PIM et ses cellules descendantes, l’équipe a constaté que, au jour 10,5, celles-ci exprimaient également un marqueur connu pour être associé à la gonade bipotentielle.
«Les gens ont déjà étudié l’origine des organes urogénitaux et du rein et, sur cette base, pensaient que leurs origines étaient très proches», dit Sasaki. « Donc, notre hypothèse était que le PIM était à l’origine des gonades ainsi que des reins. »
Pour identifier l’origine de la gonade, ils ont effectué un traçage de la lignée, dans lequel les scientifiques étiquettent les cellules afin de suivre leurs descendants, ce qui a en effet soutenu la connexion entre le PIM et les gonades.
Pour confirmer davantage que le PIM jouait un rôle similaire dans un organisme plus proche des humains en biologie de la reproduction, les chercheurs ont fait des observations similaires sur des embryons de singes cynomolgus. Bien que le moment du développement soit différent de celui de la souris, comme on s’y attendait, le PIM a de nouveau semblé donner naissance à la gonade bipotentielle.
En approfondissant encore le mécanisme moléculaire de la transition entre le PIM et la gonade bipotentielle, les chercheurs ont utilisé une technique de pointe: l’analyse de séquençage unicellulaire, grâce à laquelle ils peuvent identifier les gènes activés à chaque étape du développement.
Non seulement ils ont pu identifier les gènes activés – dont beaucoup n’avaient jamais auparavant été associés au développement reproducteur – mais ils ont observé un état de transition entre le PIM et la gonade bipotentielle, appelé épithélium coelomique. En comparant les souris et les embryons de singe, les chercheurs ont proposé un groupe de gènes qui ont été conservés ou partagés entre les espèces.
«Certains de ces gènes sont déjà connus pour être importants pour le développement des ovaires et des testicules de souris et humains», dit Sasaki, «et certains ont été impliqués dans le développement des DSD».
Il note que chez environ la moitié des patients atteints de DSD, cependant, la cause génétique est inconnue. « Donc, cette base de données que nous assemblons peut maintenant être utilisée pour prédire certains gènes supplémentaires qui sont importants dans le DSD et pourraient être utilisés pour le dépistage et le diagnostic des DSD, ou même le traitement et la prévention. »
L’étude a également mis en lumière la relation entre l’origine des reins, des glandes surrénales et des gonades. «Ils proviennent tous du PIM, mais le timing et le positionnement sont différents», dit Sasaki.
Les glandes surrénales, dit-il, se développent à partir de la partie antérieure du PIM, ou cette section plus proche de la tête et apparaissent tôt, tandis que le rein naît plus tard de la partie postérieure du PIM. Les glandes gonadiques couvrent le PIM, certaines régions se développant plus tôt et d’autres plus tard.
Dans les études futures, Sasaki et ses collègues aimeraient continuer à expliquer les détails et les étapes du développement gonadique. L’objectif ultime de Sasaki est d’amener les propres cellules souches d’un patient à se développer en organes reproducteurs en laboratoire.
«Certains patients atteints de DSD n’ont pas d’ovaires ni de testicules, et certains patients cancéreux subissent une chimiothérapie et perdent complètement leur fonction ovarienne», explique Sasaki. «Si vous pouviez induire une cellule souche à se développer en ovaire en laboratoire, vous pourriez fournir une thérapie de remplacement à ces patients, leur permettant de retrouver des niveaux hormonaux normaux et même une fertilité. Avec une carte moléculaire précise de la gonade en développement en main, nous sommes maintenant un peu plus près de cet objectif. «
La source:
Université de Pennsylvanie
Référence du journal:
Sasaki, K., et al. (2021) L’ontogénie embryonnaire des cellules somatiques gonadiques chez la souris et le singe. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109075.
