Alors que la pandémie de COVID-19 continue de provoquer des perturbations économiques et sociales en plus des infections et des décès, il devient lentement clair que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) évolue à mesure qu'il se propage dans différentes régions. Cette tendance est motivée par des mutations adaptatives spontanées, façonnées par les différentes pressions de sélection exercées par des conditions environnementales et des hôtes variables. Cela a été renforcé par l'adoption de verrouillages et d'autres mesures de distanciation sociale. Maintenant, une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en août 2020 montre l'importance de découvrir la dynamique du virus avec une attention particulière à la variation géographique.
L'étude actuelle s'est concentrée sur la recherche et l'interprétation de l'association entre l'évolution du SRAS-CoV-2 et les conditions dans l'environnement et les hôtes indiens.
Sommaire
Augmentation des mutations de pointe, diminution de la forme virale
Les chercheurs ont examiné comment la glycoprotéine de pointe virale présentait des différences dérivées de mutations, car il s'agit de la clé de la liaison virale, de la fusion et de l'entrée de cellules menant à une infection de la cellule hôte. C'est la caractéristique pathogénique clé qui le différencie des coronavirus pathogènes antérieurs SARS-CoV et MERS-CoV. Il porte également les deux caractéristiques génétiques les plus importantes du virus.
En conséquence, les chercheurs disent: «En examinant l'architecture de la glycoprotéine de pointe et sa mécanique, on peut révéler la sensibilité du virus et prévoir les faits aidant à la découverte de l'antidote du SRAS-CoV-2.»
Ils ont utilisé les séquences génomiques de 630 isolats indiens extraits de la base de données GISAID. Le traçage de ces mutations a montré que les variantes de la protéine de pointe suivaient deux voies à partir de deux souches ancestrales, à savoir Wuhan-Hu-1/2019 et sa variante D614G.
Alors que la souche Wuhan-Hu-1/2019 a donné naissance à la variante D614G, elle a également évolué vers 20 autres variantes, dont l'une a conduit à trois autres. L'autre souche ancestrale D614G a donné naissance à 47 variantes, dont 9 ont conduit à d'autres variantes. Les deux souches ancestrales sont prédominantes, mais il y avait 16 variantes de protéines de pointe détectables trouvées dans plusieurs isolats, avec différents niveaux de stabilité des récepteurs de pointe. Il est frappant de constater que plusieurs mutations se sont produites indépendamment à la même position dans huit variantes, qui n'étaient pas liées phylogénétiquement.
Plus de la moitié des variantes ont été trouvées uniquement en Inde, mais plus des deux tiers avaient une stabilité des récepteurs de pointe inférieure à celle des souches ancestrales. Cela devrait être prévu dans une région où un nouveau virus en mutation rapide tente de s'adapter à un hôte en le faisant. Des mutations positives et préjudiciables peuvent survenir sans réversion en l'absence de tout mécanisme de recombinaison génétique.
Représentation schématique de la diversité des variantes de protéines de pointe circulant en Inde, en utilisant la reconstruction phylogénique basée sur le maximum de vraisemblance. Chaque nœud représente une variante de protéine de pointe spécifique, tandis que la taille du nœud et le nombre à l'intérieur représentent la fréquence de cette variante. La couleur rouge ou verte de chaque flèche indique respectivement l'indice de stabilité supérieur ou inférieur du complexe S-R pour chaque variante par rapport à la variante ancestrale majeure dont il est issu (ancêtre 1 ou ancêtre 2). Les flèches noires mènent aux variantes pour lesquelles les scores d'amarrage n'ont pas pu être déterminés soit en raison de la présence d'au moins une variation en dehors de la région modèle disponible pour l'amarrage (18, 42), soit en raison d'un isolat inexistant dans le seul hypothétique. nœud avec la mutation H1083Q indiquée par la couleur noire. Ce nœud noir signifie une variante sans isolat disponible dans notre ensemble de données, alors qu'il donne lieu à deux variantes dérivées, H1083Q: R78M et H1083Q: E583D, pour lesquelles des isolats représentatifs étaient disponibles.
L'implication est que cette accumulation rapide de mutations dans les souches les plus récentes conduit à une perte de fitness par rapport à leurs ancêtres, malgré l'augmentation constante du taux de mutations. Les chercheurs ont invoqué le cliquet de Muller, l’hypothèse que dans la reproduction asexuée, l’accumulation irréversible de mutations nuisibles entraîne la disparition progressive d’une espèce.
Ce qui est intéressant, c'est que les scientifiques perçoivent la capacité du SRAS-CoV-2 à franchir la barrière des espèces et à infecter les humains en raison de mutations spécifiques. Il s'agit d'un virus à ARN qui lui confère un taux de mutation intrinsèquement élevé. Comprendre comment cela se produit au niveau moléculaire pourrait aider à comprendre comment cela provoque la maladie et comment elle peut être freinée.
Taux de mortalité plus faible avec une stabilité décroissante
La diversité de protéines de pointe la plus significative se trouvait dans le Maharashtra, l'Odisha, le Bengale occidental et le Gujarat, mais cela est limité par le fait que de nombreux autres États avaient très peu d'isolats. Cette diversité pourrait être due à des pressions de sélection positives permettant à la protéine, qui est une cible immunitaire de premier ordre, d'échapper à l'immunité de l'hôte et de permettre l'entrée dans la cellule. Cela pourrait affecter la liaison des récepteurs de pointe. Ils ont trouvé respectivement 41 et 22 mutations dans les sous-unités S1 et S2 du pic.
L'étude de la stabilité moyenne du complexe pic-récepteur dans chaque état, basée sur les indices de stabilité individuels des variants en circulation dans cet état, a ensuite été réalisée en utilisant le score d'amarrage de la sous-unité S1 avec le récepteur. En le limitant à ceux qui ont 50 isolats séquencés ou plus, ils ont examiné cet indice dans le Maharashtra, Delhi, Gujarat et Telangana, qui représentent 70% du total des isolats et couvrent un large éventail de diversité.
La stabilité moyenne du complexe pic-récepteur à travers ces variantes était fortement et exponentiellement corrélée avec les taux de mortalité (décédés: cas récupérés) dans le sous-continent indien. Le taux de mortalité a chuté de sept fois entre le 11 avril et le 28 juin 2020. Telangana et Delhi avaient des stabilités moyennes similaires à un taux de mortalité de 7%, tandis que le Maharashtra et le Gujarat affichaient des stabilités exponentiellement plus faibles, avec des taux de mortalité de 8% et 9%, respectivement.
Ils disent que cela suggère, « la stabilité du complexe S-R (est) un marqueur potentiel pour évaluer la gravité de la maladie. » Ils suggèrent qu'une étude plus approfondie est nécessaire au niveau de la population pour valider cela expérimentalement, d'autant plus que le paramètre réel (le score d'amarrage) utilisé n'a pas été directement corrélé avec le taux de mortalité jusqu'à présent.
Implications
Les chercheurs avancent la théorie selon laquelle cette perte de stabilité pourrait être responsable de la baisse du taux de mortalité national. En Inde, après la phase initiale au cours de laquelle la mortalité a régulièrement augmenté pendant quatre semaines, pour culminer à 38% le 11 avril 2020, elle a fortement diminué jusqu'à atteindre 5% le 28 juin 2020, date à laquelle les chercheurs durent obtenu leurs données. Cependant, le taux de mutation augmentait pendant cette période de mars à mai 2020.
Ils suggèrent: «Le cliquet de Muller pourrait-il jouer un rôle dans le façonnement de la dynamique évolutive du SRAS-CoV-2 en Inde?» En d'autres termes, le virus pourrait s'éteindre progressivement sous le poids croissant de mutations délétères, sans que le processus de lavage de la sélection naturelle puisse compenser en raison du taux rapide de mutations. Cela provoque la fixation de mutations nocives dans la population virale, et cette accumulation pourrait conduire à une «fusion mutationnelle».
La courte période de l'étude exclut une réponse définitive, mais la tendance peut être vue, selon les chercheurs. Cela pourrait également aider à développer une meilleure approche thérapeutique, facilitant le processus de fusion en induisant des mutations plus nocives. Cela nécessitera des études génomiques à grande échelle pour répondre à la question et contribuer ainsi à améliorer les programmes de surveillance et de prévention de la santé publique.
Les chercheurs résument: «Dans l’ensemble, alors que nous proposons le potentiel de la stabilité du complexe SR pour suivre la gravité de la maladie, nous insistons sur le besoin immédiat d’explorer si le SRAS CoV 2 approche de la fusion mutationnelle en Inde.»
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
