Les scientifiques ont développé un test sanguin rapide et non invasif qui peut détecter la maladie de Parkinson avant le début des tremblements. En mesurant les fragments d'ARN qui reflètent la pathologie du cerveau, le test offre un nouvel espoir pour un diagnostic précoce et une intervention ciblée.
Étude: Test du sang de la maladie de Parkinson présympymatique Quantifiant les motifs de séquence répétitifs dans les fragments d'ARN de transfert. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Vieillissement de la natureles chercheurs ont évalué si un test sanguin mesurant les fragments d'ARN de transfert nucléaire et mitochondrial (ARNt) pourrait détecter avec précision la maladie de Parkinson présmpomatique (PD).
Sommaire
Arrière-plan
Et si nous pouvions détecter la PD avant le début d'un seul tremblement? La MP est le deuxième trouble neurodégénératif le plus courant dans le monde, affectant plus de 10 millions de personnes dans le monde en fonction des estimations largement citées et provoquant un mouvement progressif et des déficiences cognitives. Les méthodes de diagnostic actuelles sont souvent réactives, identifiant la maladie après des lésions cérébrales importantes se sont déjà produites. Les tests invasifs et les biomarqueurs incohérents entravent davantage le diagnostic précoce. Les fragments d'ARN de transfert (TRF), les petites pièces d'ARN non codantes générées par clivage enzymatique, émergent comme des indicateurs potentiels des troubles neurologiques. Leurs niveaux se déplacent en réponse au dysfonctionnement mitochondrial et au stress neuronal, les deux caractéristiques de la PD. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider leur pouvoir de diagnostic.
À propos de l'étude
Les chercheurs ont effectué une analyse multi-cohorte utilisant un petit séquençage d'ARN et une réaction en chaîne de polymérase quantitative (qPCR) pour explorer le potentiel de diagnostic de TRF spécifiques dans la PD. Ils ont analysé les échantillons de liquide céphalo-rachidien, de sang et de cerveau de patients atteints de PD, de maladie d'Alzheimer et de témoins sains, y compris des échantillons post-mortem de la banque cérébrale des Pays-Bas (NBB) et des donneurs vivants de l'Initiative des Marqueurs de progression de Parkinson (PPMI). L'étude s'est concentrée sur deux familles de TRF: RGTTCRA-TRFS à autochtones nucléaires, dérivé de l'ARN de transfert et marqué par un motif répétitif spécifique ((A / G) GTTC (A / G) A), et des TRF mitochondriaux (MT-TRF), provenant de génomes mitochondriaux. Un rapport entre les deux a été calculé pour normaliser les différences entre les individus.
À l'aide de l'ensemble de données PPMI, ils ont évalué ce rapport chez les patients à un stade précoce, à transport de mutations et à prodrome. En utilisant le double qPCR, ils ont également validé les résultats des échantillons de sang frais (Cohorte de centre médical de Shaare Zedek) et des tissus cérébraux post-mortem (NIH Neurobiobank). En outre, ils ont utilisé un modèle d'apprentissage automatique (GBM) à l'échelle du gradient pour comparer la précision prédictive du ratio TRF aux scores cliniques traditionnels comme l'échelle unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) et l'échelle Hoehn et Yahr (H&Y). Des expériences supplémentaires comprenaient la surexpression et le knockout de l'angiogénine (ANG), une enzyme de clignotage d'ARNt et le profilage ribosomal pour examiner les effets biologiques de l'accumulation de RGTTCRA-TRF sur la synthèse des protéines.
Résultats de l'étude
L'étude a révélé des changements distincts dans les fragments d'ARN de transfert associés à la MP. Dans le liquide céphalo-rachidien, les patients présentaient des niveaux élevés de RGTTCRA-TRFS et une diminution des niveaux de MT-TRF par rapport aux témoins et aux personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Ce profil TRF unique était cohérent chez les deux sexes et n'a montré aucun chevauchement avec les signatures de la maladie d'Alzheimer. De même, les tissus cérébraux de la substantia nigra (la région la plus affectée dans la MP) ont montré des niveaux élevés de RGTTCRA-TRF corrélés avec la présence de corps de Lewy, des agrégats de protéines qui sont une marque de marque de la maladie.
L'analyse du sang a soutenu ces résultats. Dans les échantillons post-mortem, les RGTTCRA-TRF ont été significativement élevés tandis que les MT-TRF ont été réduits. Les patients en stade précoce et transportant des mutations présentaient un rapport RGTTCRA / MT-TRF plus élevé que les porteurs sains de la même mutation. Ce modèle était cohérent dans les milieux ethniques, bien que légèrement moins distinct chez les participants noirs, parallèle aux tendances de leurs scores cliniques. Surtout, le modèle GBM utilisant le rapport TRF a atteint une précision de diagnostic (zone sous la courbe (AUC)) de 0,86, surperformant les scores cliniques traditionnels (AUC 0,73). La signature TRF a également distingué les patients prodromiques, ceux présentant des symptômes précoces et non moteurs, des témoins sains.
Les tests de double qPCR ont confirmé que ce rapport pouvait séparer de manière fiable les patients des témoins à la fois dans le sang frais et les échantillons cérébraux post-mortem. De plus, les niveaux de RGTTCRA-TRF ont diminué après le traitement profond de la stimulation cérébrale (DBS), s'alignant sur le soulagement des symptômes cliniques. Les patients traités par DBS ont montré une réduction des RGTTCRA-TRF et une diminution de l'expression de l'angiogénine (ANG), indiquant que le DBS peut supprimer la production de TRF ou modifier leur régulation.
Les analyses biologiques ont fourni un aperçu du rôle pathogène potentiel des RGTTCRA-TRFS. Ces fragments ont montré une forte complémentarité de séquence à l'ARN ribosomal et à un fragment dérivé de l'ARNt leucine essentiel pour la traduction des protéines (Leucag3′-TRF). La modélisation d'interaction a suggéré que RGTTCRA-TRFS pourrait se lier aux deux, créant un mécanisme «double verrouillage» qui altère l'initiation et l'allongement de la traduction. Le profilage ribosomal des cellules de neuroblastome dépolarisé a révélé une association réduite de RGTTCRA-TRF avec des ribosomes, soutenant leur rôle dans la perturbation de la traduction. L'imagerie de transfert d'énergie de résonance de Förster (FRET) a confirmé la proximité de la proximité entre les RGTTCRA-TRFS et les ribosomes dans les cellules vivantes.
Conclusions
Pour résumer, cette étude présente des preuves convaincantes que le transfert des fragments d'ARN (en particulier, RGTTCRA-TRFS et MT-TRFS) peuvent servir de biomarqueurs sanguins non invasifs non invasifs pour la PD. Leur schéma distinct permet un diagnostic précis même aux stades prodromiques, surpassant la notation clinique traditionnelle. Le test Dual QPCR est rapide, rentable et sensible, ce qui le rend très applicable en milieu clinique. De plus, ces TRF peuvent jouer un rôle dans la progression de la maladie en interférant avec la synthèse des protéines. Bien que les résultats nécessitent une validation dans des cohortes plus grandes et plus diverses, en particulier dans les groupes ethniques sous-représentés, cette stratégie de biomarqueur offre une voie prometteuse vers une détection antérieure, une meilleure surveillance et une intervention thérapeutique plus efficace dans la MP.
