L'effet du lithium peut-il révéler les modèles d'activité quotidienne qui bénéficiera du traitement? Un essai de six semaines constate que les décalages circadiens émergent tôt, avant que l'humeur ne s'améliore, faisant allusion à un indice biologique de la réponse au lithium dans le trouble bipolaire.
Étude: Effet du lithium sur le niveau d'activité circadienne et la flexibilité chez les patients atteints de trouble bipolaire: résultats de l'essai d'Oxford Lithium. Crédit d'image: Atlastudio / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue ebiomedicineles chercheurs ont étudié les effets du lithium sur l'activité du repos circadienne chez les patients atteints de troubles bipolaires (BD). BD est une classe de troubles mentaux chroniques caractérisés par de graves changements d'humeur épisodiques et des niveaux d'activité perturbés. En outre, les perturbations de l'activité de repos circadienne (le cycle 24 heures de l'activité motrice dictée par l'horloge interne du corps) ont été observées dans BD. Les personnes atteintes de BD ont souvent des modèles d'activité de repos circadiens moins stables, qui sont liés à des symptômes plus maniaques, à une phase circadienne retardée et à une variabilité de l'humeur plus élevée.
Le lithium reste le traitement BD standard en or, bien que les mécanismes d'action soient moins clairs. Les preuves des animaux, de la pharmacogénomique et des lignées cellulaires suggèrent que le lithium pourrait influencer les rythmes circadiens, mais les preuves des patients BD sont toujours limitées. En outre, l'utilisation du lithium a été associée à une plus grande matinée chez les patients BD, bien que la prédominance d'études transversales empêche les inférences causales.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les premiers effets du lithium sur l'activité du repos circadienne chez les patients BD. Les participants âgés de ≥ 18 ans ont été recrutés auprès d'équipes communautaires de santé mentale et de soins primaires à Oxford s'ils ont reçu un diagnostic de BD, avec des plaintes d'instabilité d'humeur importante et d'incertitude clinique sur les avantages de la thérapie au lithium. Les personnes présentant des contre-indications au lithium, la toxicomanie, le risque d'automutilation ou de suicide, de grossesse, de lactation ou d'utilisation actuelle de médicaments psychotropes ont été exclues. Les psychiatres ont évalué l'intensité et la fréquence des changements d'humeur des participants avant la randomisation. Par la suite, les participants ont été randomisés pour le groupe lithium ou placebo. Le groupe de lithium a reçu des comprimés à libération prolongée de carbonate de lithium.
Le groupe de traitement a commencé avec 400 mg / jour de lithium, avec un taux de sérum cible de 0,7 mmol / L. La dose de lithium a été ajustée pour maintenir les taux sériques dans la plage thérapeutique. Au cours de l'intervention de six semaines, les participants ont effectué quatre visites d'évaluation, au cours desquelles les taux sériques de lithium, l'adhésion au traitement et les événements indésirables ont été examinés. Les sujets ont terminé le calendrier des effets positifs et négatifs. L'activité du repos circadien a été mesurée quotidiennement à l'aide d'actigraphes.
Les modèles d'activité de repos circadiens ont été caractérisés en utilisant une analyse non paramétrique. Cette analyse a généré deux variables, L5 et M10, correspondant à l'activité totale dans la période de cinq heures la moins active et la période la plus active de dix heures, respectivement. Les temps de début de L5 et M10 ont également été dérivés. Un modèle de calcul (filtre bayésien) a été utilisé pour différencier deux types de variabilité: la volatilité (décalages persistants) et le bruit (fluctuations transitoires). En outre, la variabilité intra-quasi-quête (IV) et la stabilité interdaillée (IS) ont été calculées. Des modèles mixtes linéaires ont été utilisés pour analyser l'impact du lithium sur les niveaux d'activité, les temps d'apparition et leur variabilité.
Résultats
Entre août 2015 et janvier 2018, 41 personnes ont été projetées. Parmi ceux-ci, 35 ont été randomisés; 19 a reçu du lithium et 16 ont reçu un placebo. Aucun d'entre eux n'a connu des épisodes aigus garantissant l'exclusion. Les niveaux de L5 et M10 ne sont pas en corrélation les uns avec les autres à l'intérieur ou au section transversale. Cependant, les temps d'apparition de L5 et M10 ont été corrélés positivement.
Les niveaux de M10 étaient associés à un effet positif mais pas négatif; De plus, le temps d'apparition de M10 n'était pas associé à un effet positif ou négatif. Les modèles mixtes linéaires ont montré que le traitement au lithium réduisait significativement le M10 de 18,8% au cours de la semaine 1, 18,1% au cours de la semaine 2, 27,2% au cours de la semaine 3 et 30,9% dans la semaine 4 par rapport au placebo au départ. Notamment, le lithium a augmenté la volatilité (flexibilité) des niveaux d'activité M10 et des temps d'apparition sur toutes les semaines (D = 0,10–0,13 de Cohen, P <0,002–0,001), suggérant une déstabilisation adaptative temporaire qui peut faciliter la transition vers des modèles plus sains. Le traitement a également augmenté de manière significative la stabilité interdaillée (IS) d'ici la semaine 4, mais n'a eu aucun effet sur la variabilité intradible (IV) ou l'amplitude relative.
Le groupe de lithium avait un début de 1,5 et 1,6 heure plus tôt de M10 que le groupe placebo dans les semaines 3 et 4, respectivement, mais pas dans les semaines 1 ou 2; La volatilité dans le temps d'apparition de M10 était également significativement plus élevée dans le groupe de traitement à ces moments. Notamment, la réduction des niveaux de M10 de la ligne de base à la semaine 4 n'était pas en corrélation avec l'augmentation de la volatilité de M10. De même, l'avancement du temps d'apparition M10 n'était pas associé à la volatilité en temps d'apparition M10.
Résultats du modèle linéaire mixte, pour le niveau M10 (panneau supérieur) et le temps de début M10 (panneau central) respectivement (n = 34). (a) Niveau d'activité diurne en fonction de la semaine et de l'attribution de groupe. (b) Volatilité de l'activité diurne en fonction du temps et de l'attribution de groupe. (c) L'heure de début de l'activité de jour en fonction de la semaine et de l'attribution de groupe. (d) Volatilité du temps de début de l'activité de jour en fonction de la semaine et de l'attribution de groupe. (e) Le changement du niveau M10 de la ligne de base de la pré-randomisation à la semaine 4 n'était pas associé au changement de la variation de la volatilité du niveau M10. (f) Le changement de volatilité du niveau M10 de la ligne de base de la pré-randomisation à la semaine 4 a été marginalement significativement associé au changement de volatilité du temps d'apparition M10 (P = 0,06, modèle mixte linéaire). Le panneau F a plus de points de données que le panneau E car le filtre bayésien fait toujours des estimations de variabilité lorsque des données manquantes sont présentes. (g, h) données d'actigraphie représentatives d'un participant avec une volatilité plus élevée et basse (g) et un bruit élevé versus faible (H). Note. Les barres d'erreur dans A – D indiquent l'intervalle de confiance à 95%; Surtout, le chevauchement de l'IC à 95% des deux groupes n'implique pas nécessairement la non-signification. Les astérisques indiquent un niveau de signification: NS, non significatif; ∗ p <0,05, ∗∗ p <0,01; ∗∗∗ P <0,001.
Conclusions
En somme, le traitement au lithium a réduit l'activité diurne, fait progresser son temps d'apparition et augmenté sa volatilité (interprétée comme une flexibilité) et la variabilité du temps d'apparition. L'impact du lithium est resté significatif jusqu'à quatre semaines après le contrôle de l'affect quotidien. Les auteurs proposent qu'une volatilité accrue reflète une perturbation bénéfique, permettant aux patients de se déplacer vers des rythmes circadiens stabilisés.
Dans l'ensemble, ces résultats soutiennent un rôle causal potentiel entre le lithium et les altérations circadiennes d'activité de repos chez les patients BD, indiquant le rôle du lithium dans l'amélioration de la flexibilité circadienne et la progression de la phase d'activité diurne. L'étude souligne que les changements circadiens peuvent précéder et servir de mécanisme hypothétique médiant les effets stabilisateurs de l'humeur du lithium, bien que des échantillons plus importants et un suivi à plus long terme soient nécessaires pour le confirmer.
