Dans une étude préclinique menée par des chercheurs de Penn Medicine et de Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders, un traitement expérimental par anticorps a largement empêché une complication de greffe de moelle osseuse appelée maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) dans les intestins, sans provoquer de suppression immunitaire généralisée. Centre et publié aujourd’hui dans Science Médecine translationnelle.
Même lorsqu’une greffe de moelle osseuse guérit une leucémie ou un lymphome, la GVHD, dans laquelle les lymphocytes T du greffon du donneur attaquent les propres tissus du receveur, peut toujours être mortelle. La maladie est l’une des principales causes de décès et de conséquences néfastes à long terme sur la santé associées aux greffes de moelle osseuse.
Les auteurs co-correspondants principaux Ivan Maillard, MD, PhD, professeur de médecine et vice-chef de la recherche en hématologie-oncologie à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie, et Leslie S. Kean, MD, PhD, professeur de La pédiatrie à la Harvard Medical School et le directeur de la greffe de cellules souches pédiatriques au Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, ainsi que l’auteur principal Victor Tkachev PhD, professeur adjoint de chirurgie au Mass General Brigham, ont longtemps cherché à prévenir cette maladie mortelle. complication. Leur étude aide à ouvrir la voie à des essais cliniques humains du nouveau traitement.
Nous avons constaté qu’une seule dose d’anticorps pour bloquer la voie de signalisation Notch, administrée immédiatement avant la greffe, était capable de prévenir la GVHD gastro-intestinale, sans altérer la fonction immunitaire dans le reste du corps. Le moment était critique. Intervenir avant l’apparition de tout symptôme de GVHD a rendu possible la protection à long terme. »
Ivan Maillard, MD, PhD, professeur de médecine et vice-chef de la recherche en hématologie-oncologie à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie
Maillard et ses collègues ont découvert dans des études antérieures que l’activité causant la GVHD des cellules immunitaires du donneur, en particulier les cellules T, nécessite une voie de signalisation appelée la voie Notch. Dans des expériences avec des modèles murins de GVHD, les chercheurs ont découvert que le blocage d’un activateur Notch particulier – connu sous le nom de DLL4 – était très efficace pour prévenir la GVHD lorsqu’il était administré dans les premiers jours après la transplantation : il empêchait les cellules T du donneur de s’infiltrer et d’attaquer les intestins. , un site majeur de GVHD sévère, mais n’a pas bloqué les capacités de lutte contre l’infection et le cancer des cellules T.
Dans cette étude, Maillard et son laboratoire se sont associés à Tkachev, Kean et leurs collègues pour tester la stratégie anti-DLL4 dans un grand modèle animal de GVHD, que les chercheurs de Boston ont développé pour mieux simuler le système immunitaire humain et les effets de la GVHD. traitement.
Ils ont confirmé que l’implication de la voie Notch dans la GVHD était conservée d’une espèce à l’autre et qu’une seule dose de l’anticorps bloquant DLL4 administrée immédiatement avant la greffe augmentait considérablement la survie et prévenait les signes de GVHD dans les intestins sans provoquer d’immunosuppression globale. Les chercheurs ont attribué la protection spécifique des anticorps anti-DLL4 contre la GVHD gastro-intestinale à la réduction d’une molécule d’adhésion qui favorise normalement la migration des lymphocytes T vers les intestins.
Le test réussi dans plusieurs modèles précliniques ouvre la voie à des essais cliniques initiaux, actuellement prévus chez Penn Medicine et Dana Farber/Boston Childrens, ont déclaré les chercheurs.
« Si cette nouvelle stratégie plus ciblée de prévention de la GVHD réussit dans les essais cliniques, elle pourrait nous permettre d’étendre l’utilisation des greffes de moelle osseuse aux patients à haut risque qui ne sont pas actuellement éligibles à une greffe traditionnelle », a déclaré Kean. « Cette approche unique pourrait nous permettre de faire le lien entre l’efficacité et les inconvénients de l’immunosuppression globale causée par d’autres traitements contre la GVHD. »
Ashley Vanderbeck, étudiante à la Perelman School of Medicine, et Eric Perkey, étudiant à l’Université du Michigan, ont été co-premiers auteurs de l’article, avec Tkachev.
L’étude a été soutenue par Regeneron, Inc., la Leukemia & Lymphoma Society (TRP-6583-20), les National Institutes of Health (R01-HL095791, P01-HL158504, U19-AI051731, R01-AI091627, R37-AI34495, R01 -HL56067, R01-HL11879, R01-HL-115114, T32-AI070077, T32-GM007863, F30-AI161873, F30-AI136325) et Be the Match Foundation/CIBMTR Amy Strelzer Manasevit Research Program.
