Le vaccin candidat à ARNm contre l’hépatite C induit une immunité protectrice dans un modèle animal

Dans une étude récente publiée dans le npj vaccins journal, les chercheurs ont évalué la protection immunitaire suscitée par les vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm) délivrant le virus de l’hépatite C (VHC) E1 et E2 modifié.

Étude : Le virus de l’hépatite C E1 et E2 modifié délivré à partir d’un vaccin à ARNm induit une immunité protectrice. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock

Arrière-plan

L’infection par le VHC provoque des lésions hépatiques asymptomatiques et constitue une crise sanitaire mondiale. Une stratégie globale de lutte contre l’infection par le VHC doit intégrer une méthode efficace de développement de vaccins. Les chimpanzés immunisés avec la glycoprotéine E1 recombinante ont produit des anticorps neutralisants lorsqu’ils ont été vaccinés avec la glycoprotéine E1 du VHC.

Un vaccin thérapeutique E1 potentiel administré sous forme de particules de type viral a montré une tolérance suffisante et était immunogène chez les hommes adultes dans une étude de phase I. De plus, une réponse immunitaire cellulaire a été induite contre E1, comportant un composant Th1 robuste. Des études ont indiqué que le VHC E2 présente des propriétés immunorégulatrices, ce qui peut expliquer pourquoi une réponse immunitaire robuste à E1 est diminuée lorsqu’il est administré en association.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’immunogénicité des ectodomaines du VHC de la protéine E1 chez des souris qui étaient et n’étaient pas vaccinées avec le vaccin soluble E2 (sE2) ARNm-nanoparticules lipidiques (LNP).

L’équipe a utilisé un paradigme de défi de substitution pour déterminer la signification biologique d’une réaction immunitaire cellulaire protectrice déclenchée par la vaccination ARNm-LNP comprenant différentes constructions d’enveloppe du VHC. Le paradigme employait un virus de la vaccine recombinant qui exprimait E1-E2-NS2 du VHC. Des souris BALB/c ont été infectées par voie intrapéritonéale avec le virus recombinant deux semaines après leur deuxième vaccination ARNm-LNP.

Quatre jours plus tard, les souris ont été euthanasiées et leurs ovaires ont été prélevés pour la récupération du virus de la vaccine. L’équipe a examiné les concentrations tissu-spécifiques d’interleukine (IL)-2 et d’interféron (IFN)-γ dans l’homogénat ovarien obtenu à partir de souris provoquées par le virus recombinant de la vaccine.

Les particules pseudotypes lentivirales du VHC (VHCpp) reflétant la neutralisation homologue du H77C par les sérums d’animaux vaccinés individuellement ont été examinées pour déterminer la neutralisation relative des anticorps associée à chaque vaccin candidat enveloppe-ARNm du VHC. À l’aide d’un dosage immuno-enzymatique (ELISA), les chercheurs ont également examiné les cytokines spécifiques Th1 et Th2 dans les échantillons de sérum de souris vaccinées avec le vaccin VHC enveloppe-ARNm-LNP. De plus, l’équipe a déterminé si la combinaison de sE1 et de sE2 modifié_F442NYT la vaccination a amélioré l’effet protecteur des formulations vaccinales.

Résultats

Les résultats de l’étude ont montré que les souris inoculées avec sE1/sE2 mRNALNP avec ou uniquement sE2 mRNA-LNP affichaient une réduction d’environ 1 log du titre viral moyen par rapport aux souris immunisées avec le contrôle du véhicule ARNm-LNP. Cependant, quatre des cinq sE2 modifiés_F442NYT– les souris vaccinées n’ont pas démontré de titre viral détectable après inoculation de provocation avec le virus recombinant de la vaccine. Alors que les souris restantes ont présenté une baisse de près de 8 log du titre viral.

Remarquablement, les souris inoculées avec sE1 seul présentaient un titre viral significativement plus faible que le groupe témoin. Par conséquent, la formulation modifiée du vaccin ARNm-LNP sE2 F442NYT a suscité la réponse immunologique la plus robuste chez les animaux de provocation de substitution.

De plus, en présence d’ARNm-LNP natifs du VHC E2, la réponse cellulaire protectrice induite par l’administration d’ARNm-LNP exprimant le VHC E1 a été significativement diminuée, démontrant que le VHC E2 peut avoir une influence modificatrice sur les immunogènes co-inoculés.

L’équipe a noté une augmentation remarquable des niveaux d’IL-2 et d’IFN-γ chez les souris inoculées avec l’ARNm-LNP sE2 F442NYT modifié. Le groupe inoculé avec sE1 seul a également démontré une amélioration modeste de l’expression de l’IL-2 et de l’IFN-γ. Cependant, les souris inoculées avec sE1/sE2 en combinaison ou seulement sE2 présentaient des niveaux d’expression extrêmement faibles de ces cytokines.

De plus, le sE2_F442NYT La cohorte immunisée a démontré une réduction presque deux fois plus élevée de l’activité de la luciférase du VHCpp que la cohorte d’immunisation combinée sE1/sE2, indiquant une efficacité de neutralisation accrue. L’immunisation avec sE2 seul ne différait pas significativement de la vaccination avec sE1 et sE2. Dans certains cas, les sérums de souris immunisées avec sE1 ont démontré une plus grande neutralisation que les sérums de souris immunisées avec sE1/sE2, bien que cela n’ait pas été le cas pour tous les animaux immunisés.

Les cytokines spécifiques de Th1, à savoir IL-2 et IFN-γ, ont été considérablement augmentées dans le sE2_F442NYT– cohorte immunisée, mais le groupe sE1-immunisé présentait également des taux élevés d’IL-2 et d’IFN-γ. Les souris inoculées avec sE1/sE2 combiné ou seulement sE2 avaient de faibles niveaux de cytokines spécifiques Th1. En revanche, les cytokines spécifiques de Th2, à savoir IL-4 et IL-10, étaient élevées chez les souris vaccinées exposées à sE1/sE2 en combinaison ou uniquement à sE2.

Ces découvertes ont indiqué que la vaccination avec sE2 seul a généré des taux de cytokines spécifiques Th2 plus élevés, tandis que l’immunisation avec sE1 seul a eu l’effet inverse. De plus, l’immunisation avec sE1 et sE2 a produit un profil de cytokines identique à la vaccination SE2 solitaire, soutenant la nature modulatrice de sE2.

Vaccination avec sE1/sE2_F442NYT augmentation combinée de la puissance de neutralisation du VHCpp de près de 10 % à 20 % par rapport au sE2_F442NYT échantillons de sérum de souris immunisées seuls. En outre, la glycoprotéine E1 du VHC a montré des épitopes neutralisants discrets des lymphocytes T et neutralisants pan-génotypes. Ainsi, la combinaison de sE1 et sE2_F442NYT L’ARNm-LNP pourrait élargir la portée du candidat vaccin concernant la clairance virale, en particulier en l’absence des propriétés suppressives de sE2.

Conclusion

Les résultats de l’étude ont montré que le sE2 modifié_F442NYT Le vaccin ARNm-LNP a affiché une réponse immunologique cellulaire protectrice robuste. De plus, une augmentation de la réponse des anticorps neutralisants a été signalée à l’aide d’un modèle HCVpp homologue pour évaluer l’immunogénicité des vaccins candidats.

L’ajout de sE2 dans un vaccin ARNm-LNP inhibe de manière significative la réponse immunologique protectrice induite par l’immunisation sE1. L’influence suppressive de sE2 peut être attribuable à la production de plus de cytokines anti-inflammatoires. La vaccination avec sE2 seul a suscité des cytokines spécifiques de Th2 plus puissantes, tandis que sE1 a démontré un profil de cytokines plus proche d’une réponse Th1.