Du blocage des voies immunitaires inflammatoires à la perturbation des virus de l’hépatite, les peptides dérivés du scorpion attirent l’attention en tant que candidats médicaments potentiels, mais sont-ils sur le point de devenir des thérapies cliniquement utiles ?
Revue : Peptides de venin de scorpion : Nouvelles approches thérapeutiques pour les troubles inflammatoires et hépatiques. Crédit d’image : Petr Simon/Shutterstock
Dans une revue récente publiée dans la revue iLIVERles chercheurs ont résumé le potentiel thérapeutique, les mécanismes, les classes structurelles, les applications, les limites et le développement futur des peptides de venin de scorpion pour les troubles inflammatoires et hépatiques.
Sommaire
Arrière-plan
Plus de 2 700 espèces de scorpions réparties dans 20 familles ont été documentées, fournissant ainsi une source diversifiée de molécules. Le venin de scorpion est composé de protéines, de peptides, d’enzymes et de petites molécules. Le venin contient divers peptides qui pourraient servir de candidats médicaments car ils ciblent les protéines réceptrices et les canaux ioniques voltage-dépendants.
La médecine traditionnelle chinoise utilise des préparations à base de scorpion depuis plus d’un millénaire, tandis que la recherche s’oriente vers l’isolement des peptides et la définition de leurs cibles. Les troubles inflammatoires et hépatiques chroniques restent un défi car l’activation immunitaire contribue aux lésions tissulaires et à la fibrose.
Le venin de scorpion du remède traditionnel à la thérapeutique moléculaire
La recherche sur le venin de scorpion a évolué de son utilisation médicinale traditionnelle à son application dans la découverte de médicaments basés sur la structure. Entre le milieu et la fin du 20e siècle, les technologies de séparation des protéines, telles que la chromatographie liquide haute performance (HPLC), ont fourni des outils pour séparer les formes macromoléculaires toxiques des fractions peptidiques bioactives.
Plus tard, les progrès du séquençage du génome et du transcriptome ont permis d’identifier les séquences de précurseurs peptidiques malgré la disponibilité limitée du venin. De plus, la résonance magnétique nucléaire (RMN) les techniques de spectroscopie et de cristallographie aux rayons X ont élucidé les structures conservées, tandis que les simulations d’amarrage moléculaire et de dynamique moléculaire ont soutenu la conception de peptides.
Structure peptidique et cibles fonctionnelles
Les peptides dérivés du venin de scorpion peuvent généralement être regroupés en deux catégories : les peptides à pont disulfure (DBP) et des peptides sans pont disulfure (NDBP). Les DBP contiennent des liaisons disulfure internes conservées qui assurent la stabilité thermique, chimique et protéolytique. Ils peuvent modifier les canaux sodium, potassium, calcium et chlorure voltage-dépendants. Leurs cibles incluent le canal potassique dépendant du potentiel 1.3 (Kv1.3), exprimé sur les cellules T mémoire effectrices activées de manière chronique. Les NDBP sont généralement plus courts, linéaires et souvent amphipathiques. Ils peuvent interagir avec les membranes cellulaires ou le récepteur Toll-like 4 (TLR4), influençant la signalisation inflammatoire.
Applications anti-inflammatoires et neurologiques
Plusieurs peptides démontrent une activité immunomodulatrice ciblée dans des modèles expérimentaux. BmKK2, un DBP thermostable de Buthus martensii Karschbloque Kv1.3 sur les macrophages et les cellules T et régule négativement l’amplificateur de chaîne légère kappa TLR4/facteur nucléaire des cellules B activées (NF-κB), réduisant l’activation de l’inflammasome et la libération de cytokines inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-1 bêta (IL-1β). BmKTX et ses analogues présentent une affinité nanomolaire pour Kv1.3. ToAP3 et ToAP4 réduisent la production de cytokines inflammatoires et modifient la présentation des antigènes et les molécules co-stimulatrices.
Les peptides de venin ont été étudiés pour leur rôle dans l’inflammation et la douleur neurologiques. BotAF a montré une puissante activité analgésique chez les rongeurs. Peptide résistant à la chaleur du venin de scorpion (SVHRP) traverse la barrière hémato-encéphalique et réduit l’hyperactivation microgliale dans les modèles de neuroinflammation. Ts14 a été associé à une angiogenèse, à une réduction des dépôts de matrice extracellulaire et à une réduction de la myéloperoxydase (MPO) et la N-acétyl-β-D-glucosaminidase (HARCELER) activités de réparation tissulaire.
Inflammation hépatique et fibrose
Dans les études animales, le venin de scorpion brut entier peut provoquer une hépatotoxicité sublétale, notamment un gonflement transitoire des hépatocytes, une dégénérescence granulaire et une élévation du taux sérique d’alanine aminotransférase (ALT), l’aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline (ALP), et la lactate déshydrogénase (LDH) suite à une envenimation systémique.
Les troubles hépatiques non viraux chroniques comprennent la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (ÉCRASER), maladie hépatique associée à l’alcool (ALD), lésion hépatique d’origine médicamenteuse (DILI), et une cirrhose progressive. Ces troubles impliquent des interactions entre les cellules de Kupffer, les leucocytes infiltrants et les cellules étoilées hépatiques (HSC).
Chez la souris, un traitement Buthus martensii Karsch L’extrait aqueux de glande à venin contenant du BmKK2 a significativement amélioré la stéatohépatite non alcoolique induite par l’alimentation (NASH), réduisant la stéatose hépatique, l’inflammation et la fibrose en atténuant l’activation des macrophages médiée par Kv1.3 et en supprimant l’axe de signalisation NF-κB/TNF-α.
La revue décrit un lien proposé entre la signalisation des macrophages et le facteur de croissance transformant bêta 1 (TGF-β1), l’activation des CSH et l’accumulation de matrice extracellulaire ; une validation hépatique directe reste nécessaire.
Peptides antiviraux et hépatite virale
Smp76, un DBP de 76 acides aminés de Scorpion maurus palmatuscible les particules virales extracellulaires et empêche l’entrée dans la cellule hôte ; il augmente également l’interféron bêta (IFN-β) expression via le facteur régulateur de l’interféron 3 (IRF3) phosphorylation. Il agit contre le virus de l’hépatite C (VHC), le virus de la dengue (DENV), et le virus Zika (ZIKV). Les dérivés du Ctry2459 neutralisent les particules du VHC et réduisent l’accumulation de protéines virales intracellulaires.
Pour le virus de l’hépatite B (VHB), BmKDfsin4 inhibe la réplication virale in vitro de manière dose-dépendante, réduisant l’ADN du VHB et les antigènes viraux HBeAg et HBsAg à faible cytotoxicité. La mucroporine-M1 réduit l’expression du facteur nucléaire hépatocytaire 4 alpha (HNF4α), un facteur hôte requis pour la réplication du VHB. Eval418-FH5 présente une alpha-hélicité amphipathique et une stabilité métabolique améliorées, avec une activité antivirale contre le virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1).
Obstacles et développement futur
Les peptides peuvent être difficiles à isoler et à purifier, peuvent subir une dégradation enzymatique, avoir des demi-vies plasmatiques courtes et une faible biodisponibilité orale, et peuvent produire des réponses immunitaires ou des effets hors cible. La production à grande échelle peut être techniquement difficile et coûteuse, tandis que les questions de réglementation, d’éthique et d’identification des cibles ajoutent à la complexité.
De nombreux peptides de venin manquent de structures tridimensionnelles résolues expérimentalement, ce qui limite l’analyse informatique. L’analyse met en avant l’intelligence artificielle et l’apprentissage automatique, l’affichage moléculaire à haut débit et la bioinformatique comme outils susceptibles d’accélérer la découverte et l’ingénierie des peptides.
Les nanoformulations, notamment les liposomes et les nanoparticules polymères et lipidiques, peuvent protéger les peptides de la dégradation, prolonger les demi-vies systémiques et favoriser l’administration spécifique aux tissus. Un essai de phase I sur la chlorotoxine (CLTX)-récepteur d’antigène chimérique dirigé (VOITURE) La thérapie par cellules T dans le glioblastome récurrent a démontré sa faisabilité et sa sécurité, fournissant des preuves cliniques qu’un peptide de venin de scorpion peut servir de composant de ciblage dans une plateforme thérapeutique avancée.
Conclusions
Les peptides de venin de scorpion représentent une source diversifiée de molécules bioactives ayant des applications anti-inflammatoires, analgésiques, immunomodulatrices, antivirales et potentiellement hépatiques. La revue résume l’activité expérimentale contre les voies inflammatoires, les processus associés à la douleur, les infections virales et les maladies hépatiques induites par l’alimentation dans des modèles animaux ou cellulaires.
Un traité Buthus martensii Karsch L’extrait de glande à venin contenant BmKK2 fournit des preuves précliniques directes de l’atténuation de la NASH induite par l’alimentation chez la souris, tandis que Smp76, Ctry2459, BmKDfsin4 et Mucroporin-M1 démontrent des mécanismes antiviraux pertinents pour l’hépatite. Cependant, l’incertitude structurelle, l’instabilité enzymatique, les limitations pharmacocinétiques, l’immunogénicité, les défis de fabrication et les données limitées sur l’efficacité hépatique directe restent des obstacles.
L’intelligence artificielle, la nanoadministration et des modèles hépatiques rigoureux pourraient soutenir une éventuelle progression vers une évaluation clinique des candidats les plus prometteurs. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes d’action, la pharmacocinétique, la toxicité et la faisabilité clinique.
