En matière de cancer, le vieillissement est une arme à double tranchant, apprennent de plus en plus les chercheurs.
L'âge est considéré comme le facteur de risque le plus important de cancer. En effet, les mutations génétiques s’accumulent dans les cellules au fil des années et des décennies et finissent par conduire au développement du cancer.
Aujourd'hui, une étude menée par des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) et leurs collaborateurs fournit de nouvelles preuves sur la façon dont l'âge avancé peut également protéger contre le cancer. L'étude, menée sur un modèle murin de cancer du poumon, a été publiée dans Nature le 4 décembre.
« Nous savons qu'à mesure que les gens vieillissent, ils sont plus susceptibles de développer un cancer », explique le premier auteur de l'étude, Xueqian Zhuang, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de l'auteur principal de l'étude, Tuomas Tammela, PhD, à l'Institut Sloan Kettering de MSK. « Mais il reste encore beaucoup de choses inconnues sur la façon dont le vieillissement modifie réellement la biologie du cancer. »
Comme pour de nombreux types de cancer, le cancer du poumon est diagnostiqué chez la plupart des personnes autour de 70 ans, explique le Dr Zhuang. Mais dès qu’on arrive à 80 ou 85, le taux d’incidence recommence à baisser.
« Nos recherches aident à montrer pourquoi », ajoute-t-elle. « Les cellules vieillissantes perdent leur capacité de renouvellement et donc la croissance effrénée qui se produit dans le cancer. »
Dans l’ensemble, les résultats ont deux implications principales, disent les chercheurs :
- Premièrement, ils soulignent le rôle sous-estimé que joue le fer dans la capacité des cellules vieillissantes à se régénérer – ; ce qui suggère que les thérapies ciblant le métabolisme du fer pourraient mieux fonctionner chez les personnes plus jeunes que chez les personnes plus âgées.
- Deuxièmement, ils soulignent la valeur potentielle des efforts d’intervention et de prévention précoces, en ciblant le moment où la plupart des cancers se déclarent.
La capacité des cellules à se régénérer liée au métabolisme du fer
Pour étudier pourquoi l'incidence du cancer atteint son maximum au début de la vieillesse, puis recommence à diminuer, l'équipe de recherche MSK a étudié un modèle murin génétiquement modifié d'adénocarcinome du poumon, un type courant de cancer du poumon qui représente environ 7 % de tous les décès par cancer dans le monde.
L'une des choses qui rend difficile l'étude du vieillissement dans des modèles de laboratoire est que les souris mettent deux ans pour atteindre un âge équivalent à 65 à 70 ans chez l'homme, ce qui rend les expériences longues et gourmandes en ressources.
Mais pour les chercheurs de MSK, l’effort en valait la peine.
Les scientifiques ont découvert qu’à mesure que les souris vieillissent, elles produisent davantage d’une protéine appelée NUPR1. Plus de NUPR1 fait fonctionner les cellules des poumons comme si elles manquaient de fer.
Les cellules vieillissantes ont en réalité plus du fer, mais pour des raisons que nous ne comprenons pas encore complètement, ils fonctionnent comme s'ils n'en avaient pas assez.
M. Xueqian Zhuang, PhD, premier auteur de l'étude
Comme les cellules des souris plus âgées fonctionnaient comme si elles ne disposaient pas de suffisamment de fer, elles ont perdu une partie de leur capacité à se régénérer. Et comme cette capacité de régénération est directement liée à l’augmentation du cancer, les souris plus âgées ont développé beaucoup moins de tumeurs que leurs homologues plus jeunes.
Curieusement, cet effet pourrait être inversé en donnant davantage de fer aux souris plus âgées ou en réduisant la quantité de NUPR1 dans leurs cellules.
« Nous pensons que cette découverte pourrait avoir un potentiel immédiat pour aider les gens », déclare le Dr Tammela. « À l'heure actuelle, des millions de personnes, en particulier à la suite de la pandémie de COVID-19, vivent avec une fonction pulmonaire insuffisante parce que leurs poumons n'ont pas complètement guéri d'une infection, ou pour une autre raison. Nos expériences sur des souris ont montré que donner du fer peut aider le les poumons se régénèrent et nous disposons de très bons moyens d'administrer des médicaments directement dans les poumons – comme les inhalateurs pour l'asthme. »
Mais c’est aussi là qu’intervient le caractère à double tranchant de la découverte. En rétablissant la capacité des cellules des poumons à se régénérer, on augmente également la capacité des tissus à développer un cancer, selon l'étude.
« Ce type d'approche pourrait donc ne pas convenir aux personnes présentant un risque élevé de développer un cancer », ajoute-t-il.
Les patients plus âgés et plus jeunes peuvent réagir différemment aux traitements ciblant le métabolisme du fer
Les découvertes de l'équipe ont également des implications importantes pour les thérapies basées sur un type de mort cellulaire appelé ferroptose, déclenchée par le fer. La ferroptose a été découverte en 2012, et un certain nombre de petites molécules induisant la ferroptose, ainsi que des médicaments précédemment approuvés par la FDA, sont étudiés pour leur potentiel à tuer les cellules cancéreuses.
Les cellules plus âgées sont beaucoup plus résistantes à la ferroptose que les cellules plus jeunes, car elles fonctionnent comme si elles n'avaient pas assez de fer, ont découvert les chercheurs. Cela signifie que les traitements ciblant la ferroptose pourraient ne pas être aussi efficaces chez les patients plus âgés que chez les plus jeunes.
« L'une des choses que nous avons montrées en explorant toute cette biologie du fer est que la ferroptose supprime les tumeurs, comme tout le monde le soupçonnait, mais de manière beaucoup plus profonde chez les jeunes animaux », explique le Dr Tammela.
Le Dr Zhuang ajoute : « Pour nous, cela signifie que parce que la biologie des cellules change avec le vieillissement, la sensibilité aux médicaments change également. Les médecins devront donc peut-être être très prudents dans les essais cliniques, par exemple, pour examiner les effets des deux des patients plus âgés et plus jeunes.
Et pour le Dr Tammela, la recherche a finalement des conséquences encore plus importantes.
« Ce que nos données suggèrent en termes de prévention du cancer, c'est que les événements qui surviennent lorsque nous sommes jeunes sont probablement beaucoup plus dangereux que ceux qui surviennent plus tard », dit-il. « Ainsi, empêcher les jeunes de fumer, de bronzer ou d'autres expositions cancérigènes évidentes est probablement encore plus important que nous le pensions. »
