Des chercheurs de l’UNSW Sydney ont découvert qu’un élément transposable particulier, ou gène sauteur, dans le génome a un effet profond sur la réponse immunitaire à l’infection virale.
Les résultats chez la souris, publiés dans La nature aujourd’hui, fournissent de nouvelles informations sur la façon dont le système immunitaire est régulé et ont des ramifications potentielles pour le traitement des infections virales pouvant entraîner une réponse immunitaire hyperactive.
Cela montre très clairement qu’un élément transposable peut contrôler le système immunitaire pour favoriser la survie de l’hôte après une infection virale et il a probablement été sélectionné pour rester dans le génome pour cette raison même. »
Dr Cecile King, auteure principale de l’étude et professeure associée, École de biotechnologie et de sciences biomoléculaires, Université de Nouvelle-Galles du Sud
Jusqu’à deux tiers du génome d’un mammifère sont obtenus à partir d’éléments transposables. Mais en dehors d’un certain consensus sur le fait que les éléments transposables affectent négativement ou positivement la transcription des gènes – un processus fondamental dans notre génome où l’ADN est copié dans l’ARN – les scientifiques ne comprennent pas entièrement ce que font ces gènes sauteurs. Selon le Dr King, pour vraiment comprendre leur fonction, les chercheurs devaient observer ce qui se passe lorsqu’ils retirent l’un de ces éléments transposables d’un animal.
« Cela a été difficile car les éléments transposables sont répétitifs, et leur capacité à se multiplier à travers le génome est l’une des raisons pour lesquelles ils sont si importants en termes de contenu de notre génome », dit-elle.
« Lorsque vous essayez d’en éliminer un, vous ciblez souvent tout un groupe d’entre eux à travers le génome sur différents chromosomes, donc c’est un peu difficile à faire. »
L’équipe a tenté d’analyser l’effet des éléments transposables sur le système immunitaire, qui, selon le Dr King, est « un excellent système à étudier car il est facile à contrôler à l’aide d’une stimulation bien définie ».
« C’est aussi un système très utile pour examiner le rôle des éléments transposables car beaucoup d’entre eux sont en fait dérivés de rétrovirus, et comme nous le savons du VIH, les rétrovirus ne s’insèrent pas n’importe où dans le génome, ils s’insèrent principalement dans les gènes actifs, » elle dit. « Quand il s’agit d’une infection virale, la majorité de ces gènes (actifs) vont être des gènes de réponse immunitaire. « Nous pouvons alors poser des questions sur ce que font réellement les éléments transposables en termes de fonction et d’effet sur un système biologique complexe tel que le système immunitaire. »
Le Dr King dit que les chercheurs ont sélectionné un ancien élément transposable, « parce que si un élément transposable a été conservé dans le génome au fil du temps, il y a des indications qu’il est plus susceptible d’avoir une fonction ».
Cet élément transposable particulier est situé à proximité d’un des gènes les plus exprimés suite à une infection virale, dans la famille des gènes Schlafen. Il existe 10 gènes Schlafen chez la souris et sept chez l’homme et ils sont d’une importance cruciale car ils encouragent la prolifération cellulaire en réponse aux virus et inhibent la réplication du virus. Après avoir éliminé l’un des éléments transposables – appelé Lx9c11 – des souris, les chercheurs ont infecté les animaux avec le Coxsackievirus B4, un virus qui affecte largement le pancréas et certains autres tissus. Mais au lieu d’éliminer habituellement le virus, les souris qui avaient perdu l’élément Lx9c11 sont mortes.
Les chercheurs ont découvert que les souris déficientes en Lx9c11 avaient une réponse immunitaire exagérée, similaire à ce qui est rarement ressenti par les patients grippaux et plus couramment ressenti par les personnes atteintes de COVID-19 sévère. « Nous avons constaté qu’ils avaient augmenté les dommages au pancréas ; infiltration de cellules dans les poumons ; activation de sous-ensembles de cellules immunitaires ; taux de glycémie dérégulés ; perte de poids et létalité. Et les données ont indiqué que la létalité était induite par l’hôte », explique le Dr King. .
Mais lorsqu’ils ont remis l’élément transposable dans d’autres souris encore vivantes qui avaient été infectées par le Coxsackievirus B4, ces souris ont survécu à l’infection.
Le Dr King dit qu’il s’agit d’une découverte importante qui illustre à quel point le système immunitaire est soumis à une réglementation stricte ; une personne a besoin d’une forte réponse immunitaire à l’infection, mais celle-ci doit être supprimée rapidement après que l’agent pathogène a éliminé le corps pour éviter le risque de lésions tissulaires continues. Elle prévoit ensuite de mener une analyse à l’échelle du génome pour identifier et déterminer le rôle d’autres éléments transposables afin d’essayer de déterminer s’il existe d’autres éléments transposables qui font des choses similaires.
« Nous pensons que ce sera un phénomène couramment observé, que nous allons apprendre comment des éléments transposables similaires à Lx9c11 contrôlent l’expression de familles de gènes dans tout le génome », déclare le Dr Kings. « Les éléments transposables sont-ils médicamentables ? Je ne pense pas que ce soit impossible, car la technologie antisens (un outil de contrôle de l’expression des gènes dans une cellule) a été approuvée par la FDA (US Food and Drug Administration). Par exemple, si vous deviez bloquer l’expression de Lx9c11, vous stimuleriez en fait la réponse immunitaire de manière assez marquée, mais nous avons besoin de beaucoup plus de recherches pour comprendre comment cela pourrait fonctionner. »
