Les chercheurs du mont Sinaï ont montré pour la première fois que des cellules immunitaires appelées monocytes, dérivées de la moelle osseuse et libérées dans la circulation sanguine, peuvent être attirées pendant le stress vers des sites du cerveau qui contrôlent les comportements émotionnels. Là, ils libèrent une enzyme appelée métalloprotéinase matricielle 8 (MMP8) qui décompose les protéines et restructure le cerveau pour modifier la fonction des neurones et, finalement, altérer le comportement social et la récompense.
Ces données établissent un nouveau mécanisme par lequel le système immunitaire peut affecter le fonctionnement et le comportement du système nerveux central dans un contexte de stress, ouvrant potentiellement la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques pour les troubles liés au stress. L’étude paraît dans le numéro du 7 février de Nature.
Le stress psychosocial est un facteur majeur de développement d’un trouble dépressif majeur et d’un trouble de stress post-traumatique (SSPT) et il a été démontré qu’il a de profonds effets sur l’organisme, notamment sur le système immunitaire et le cerveau. Ces données sont les premières à prouver que les cellules immunitaires dérivées de la moelle osseuse – et non du cerveau – peuvent être recrutées dans des circonstances stressantes pour le cerveau, déclenchant une cascade d’autres mécanismes qui modifient le fonctionnement et le comportement du cerveau.
Flurin Cathomas, MD, auteur principal, instructeur de neurosciences et membre du Brain-Body Research Center du Mount Sinai
Pour explorer ces mécanismes, l’équipe de recherche a effectué des analyses comparatives entre espèces chez la souris et chez l’homme et a découvert que la MMP8 est élevée dans le sérum des sujets de l’étude souffrant d’un trouble dépressif majeur, ainsi que chez les souris sensibles au stress suite à un stress de défaite sociale chronique, un modèle de traumatisme social. Des études chez la souris ont confirmé que la MMP8 périphérique pénètre dans le cerveau par des vaisseaux sanguins endommagés pour restructurer la matrice tissulaire extracellulaire du cerveau, ce qui entraîne une altération de la fonction des neurones qui, en fin de compte, altère le comportement social et la récompense.
Avant ces travaux, la plupart des hypothèses sur le rôle du système immunitaire dans les troubles de stress tels que la dépression étaient centrées sur des mécanismes liés aux cellules immunitaires résidentes du cerveau, appelées microglies, et sur leur capacité à libérer des molécules pro-inflammatoires telles que les interleukines pour contrôler les neurones. fonction et comportement.
En utilisant le séquençage d’ARN unicellulaire pour examiner les profils d’expression génique dans les monocytes en circulation par rapport aux microglies, l’équipe a découvert que, contrairement à la croyance populaire, les microglies ne présentaient pas de signature génétique pro-inflammatoire. L’équipe n’a trouvé aucune preuve qu’ils régulent positivement les gènes codant pour les interleukines. Cela contraste fortement avec les monocytes circulants trouvés dans la paroi des vaisseaux sanguins des régions du cerveau qui contrôlent l’humeur et les émotions.
« Il n’existe aucun médicament ciblant la MMP8, et même s’il n’est pas encore clair si de tels traitements seront efficaces pour traiter la dépression, j’espère que cette étude mènera à de nouveaux efforts dans le développement de tels médicaments », a déclaré Scott Russo, PhD, Professeur Mount Sinai en neurosciences affectives, Leon Levy directeur du Brain-Body Research Center et du Centre de neurosciences affectives à Mount Sinai. « Il est également possible que des stratégies de style de vie non pharmacologiques visant à promouvoir une santé immunitaire positive puissent être utiles dans le traitement de ces troubles liés au stress. »
Les perturbations du système immunitaire identifiées dans cette étude n’ont été retrouvées que chez un sous-ensemble de patients, ce qui met en évidence la nature hétérogène de ces maladies en termes d’étiologie. De plus, les études réalisées sur des sujets humains étaient purement corrélatives, de sorte que l’équipe ne sait pas encore si les traitements ciblant directement les monocytes ou la MMP8 seront efficaces contre les troubles de stress chez l’humain. Il est important de noter qu’il existe plusieurs autres MMP pouvant être dérivées directement dans le cerveau, et on ne sait toujours pas si elles jouent des rôles complémentaires ou opposés.
« Le cerveau et le corps sont connectés sans équivoque et nous sommes vraiment au bord d’une compréhension beaucoup plus profonde de la façon dont les connexions entre le cerveau et les systèmes d’organes périphériques comme le système immunitaire, le système cardiovasculaire et d’autres peuvent affecter la santé d’une personne », a déclaré Dr Russo. « Notre travail suggère que les stratégies visant à promouvoir la santé immunitaire peuvent bénéficier au bien-être émotionnel et éventuellement prévenir les maladies liées au stress comme la dépression et le SSPT. Des recherches supplémentaires pour une compréhension continue et le développement potentiel de traitements sont justifiées. »
L’équipe de recherche du Mont Sinaï teste actuellement des stratégies thérapeutiques pour inhiber la MMP8 en tant que nouveaux antidépresseurs. Ils étudient également la MMP8 en tant que nouveau biomarqueur immunitaire pour les patients dépressifs.
