L’épissage alternatif, une façon intelligente dont une cellule génère de nombreuses variations différentes d’ARN messagers – ; les ARN simple brin impliqués dans la synthèse des protéines – ; et des protéines du même tronçon d’ADN, joue un rôle important en biologie moléculaire. Progressant rapidement, le domaine de l’épissage alternatif est un sujet complexe et la littérature scientifique à ce sujet est déjà abondante.
David Nikom, étudiant du programme d’études supérieures en neurosciences de l’UC Riverside, et son conseiller, Sika Zheng, professeur agrégé de sciences biomédicales à l’UCR School of Medicine et directeur du Center for RNA Biology and Medicine, ont rédigé une critique dans Avis sur la nature Neurosciences discuter des recherches émergentes et des preuves du rôle des défauts d’épissage alternatifs dans les principales maladies neurodégénératives. Ils résument également les dernières avancées dans les stratégies thérapeutiques basées sur l’ARN pour cibler ces troubles.
Selon eux, le sujet de l’épissage alternatif dans les maladies neurodégénératives est particulièrement pertinent compte tenu de la fréquence croissante des maladies neurodégénératives dans le monde et du besoin urgent de nouvelles approches pour leur traitement et leur gestion. Ils soutiennent que, puisque la dysrégulation d’épissage aberrante se produit couramment dans les maladies neurodégénératives, la promesse d’utiliser des thérapies à base d’ARN est importante à comprendre et bien adaptée à un examen.
Intitulée « Épissage alternatif dans les maladies neurodégénératives et la promesse des thérapies par ARN », leur revue vise à fournir des connaissances complètes et inclusives à un public scientifique intéressé par le sujet. Il synthétise les connaissances et les découvertes de décennies de recherche effectuées par de nombreux laboratoires du monde entier sur la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la SLA, la démence fronto-temporale, etc. Le travail est soutenu par des subventions accordées à Zheng par les National Institutes of Health. Dans les questions-réponses suivantes, Zheng et Nikom dévoilent les principaux aspects de l’examen.
Q : Qu’est-ce que la dérégulation de l’épissage alternatif ?
Une fois que l’ADN d’un gène est transcrit en ARN pré-messager (ARN avant qu’il ne soit épissé), seule une petite fraction de l’ARN pré-messager se transforme en ARN messager final, ou ARNm, transcrit qui code pour la protéine. L’épissage alternatif est un processus par lequel une cellule peut sélectionner laquelle de ces parties codant pour les protéines inclure dans l’ARN ou la protéine résultante. La dérégulation de l’épissage alternatif se produit lorsque ce processus tourne mal d’une manière ou d’une autre. La cellule choisit d’inclure les mauvaises parties codant pour les protéines ou d’exclure certaines parties correctes. Cela peut causer toutes sortes de problèmes avec la protéine résultante : elle pourrait être plus courte qu’elle ne devrait l’être, ce qui perturberait son fonctionnement normal dans la cellule, ou cela pourrait entraîner l’absence totale de production de la protéine.
Q : Quel rôle joue l’épissage alternatif en biologie moléculaire ?
L’épissage alternatif élargit considérablement la diversité des protéines pouvant être fabriquées à partir d’un seul gène. Ceci est important car les organismes multicellulaires fabriquent de nombreux types de cellules différents qui composent les divers types de tissus de leur corps. Mais chaque cellule n’a que le même code génétique. Pour produire la complexité éblouissante de la vie multicellulaire, les cellules dépendent de l’épissage alternatif pour leur donner la flexibilité de créer de grandes familles de protéines similaires avec différentes fonctions spécifiques aux tissus et aux stades de développement. Par exemple, certains réseaux d’épissage alternatifs ne sont activés que pendant le développement embryonnaire et s’arrêtent lorsque l’organisme arrive à maturité.
Q : En bref, comment contribue-t-il à la pathologie moléculaire d’un large éventail de maladies neurodégénératives ?
Certains organes s’appuient sur l’épissage alternatif pour générer la diversité cellulaire plus que d’autres. Nous ne savons pas pourquoi avec certitude, mais le cerveau a plus d’épissage alternatif que tout autre organe du corps. Les scientifiques supposent que cela pourrait être dû à la complexité unique du cerveau, à son évolution rapide ou à l’extraordinaire diversité des types de cellules qu’il contient. Ce que nous savons, c’est qu’il existe de nombreux événements d’épissage alternatif spécifiques au cerveau qui tournent systématiquement mal dans les maladies neurologiques. Ceux-ci incluent les troubles neurodéveloppementaux, comme les troubles du spectre autistique, ou les maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer ou la SLA. L’exemple le mieux compris que nous ayons jusqu’à présent concerne l’épissage alternatif dérégulé dans la SLA. Les scientifiques ont découvert que ces événements d’épissage erronés entraînaient la production de protéines aberrantes ou la réduction des protéines normales, ce qui affectait finalement la santé et la fonction neuronales. Certaines autres maladies neurodégénératives avec épissage alternatif dérégulé comprennent la démence frontotemporale, la maladie de Parkinson, la dysautonomie familiale, la maladie de Huntington, l’amyotrophie spinale et la dystrophie musculaire de Duchenne.
Q : L’épissage alternatif joue-t-il un rôle dans d’autres maladies ?
L’épissage alternatif a été lié à environ 15% des maladies génétiques humaines et des cancers. Des mutations dans les composants qui régulent l’épissage alternatif sont à l’origine de nombreuses maladies, à la fois courantes et rares. La dystrophie myotonique, les syndromes myélodysplasiques (cancers de la moelle osseuse), les troubles dégénératifs rétiniens tels que la rétinite pigmentaire et la progeria (syndrome rare de vieillissement prématuré) sont des exemples importants de maladies causées par des défauts d’épissage.
Q : Vous concluez l’examen avec les dernières avancées en matière de stratégies thérapeutiques basées sur l’ARN développées pour cibler les mécanismes d’épissage sous-jacents. Quelles sont certaines de ces avancées ?
Un bon exemple de ciblage des mécanismes d’épissage sous-jacents pour traiter des maladies est une maladie appelée amyotrophie spinale, une maladie génétique majeure des enfants et des nourrissons. Les humains portent deux copies presque identiques du gène Survival Motor Neuron : SMN1 et SMN2 indispensables à la survie de toutes les cellules animales. Les patients atteints d’amyotrophie spinale ont une perte de SMN1; SMN2 est la seule source de la protéine SMN chez les patients. La différence critique entre SMN1 et SMN2 est l’épissage de l’exon 7, un petit fragment de séquence codant pour la protéine dans le gène SMN. Contrairement à SMN1 exon 7, SMN2 l’exon 7 n’est généralement pas inclus dans la plupart des tissus. La transcription sautée de l’exon 7 générée par SMN2 produit une protéine partiellement fonctionnelle et instable. La première approbation thérapeutique pour la SMA cible le SMN2 pré-ARNm et se lie à une région à laquelle accède la machinerie d’épissage pour éliminer l’exon 7. Cela conduit finalement au blocage de l’élimination de l’exon 7 et favorise la formation de la protéine SMN fonctionnelle. En favorisant l’épissage de l’exon 7, ce médicament (Spinraza) a augmenté l’expression du SMN dans la cellule à partir du SMN2 gène, compensant la perte de SMN1et prévenir la perte de cellules dans le système nerveux central.
Cette histoire est un exemple classique d’un mécanisme d’épissage qui peut être ciblé pour traiter une maladie autrement mortelle chez les enfants. L’espoir est de comprendre de nombreux autres mécanismes d’épissage et de trouver de nouvelles façons de les cibler pour traiter d’autres maladies.
Quelques-unes des dernières avancées :
- Oligonucléotides à commutation d’épissage (comme Spinraza) pour les tauopathies – ; troubles neurodégénératifs avec dépôt anormal de protéine tau – ; qui peut corriger l’équilibre des isoformes pathogènes (variantes de l’ARN tau) dans le cerveau
- Oligonucléotides d’épissage ciblant les protéines amyloïdes qui peuvent réduire les plaques cérébrales chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer
- Trans-épissage d’ARN médié par le spliceosome (SMaRT) – système de reprogrammation génique conçu pour corriger les ARNm épissés de manière aberrante en remplaçant la totalité de la séquence codante en amont ou en aval d’un site d’épissage
- Approches CRISPR ciblées sur l’ARN qui peuvent inverser les défauts d’épissage sans altérer le génome du patient comme les thérapies géniques traditionnelles.
