La propagation rapide du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS CoV-2) a conduit à la pire pandémie du siècle. La mortalité cumulée élevée de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est principalement due à des complications potentiellement mortelles telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et l’hyperinflammation systémique provoquant un dysfonctionnement de plusieurs organes chez une minorité significative de patients.
Une nouvelle étude publiée sur le serveur de prépublication bioRxiv* décrit un in vivo expérience démontrant l’efficacité des agonistes des récepteurs de l’adénosine dans le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Étude : Les agonistes du récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) améliorent la survie des souris K28-hACE2 après une infection par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : CKA/Shutterstock.com
Sommaire
introduction
L’observation d’une tempête de cytokines, avec une lymphopénie sévère et une infiltration intense des poumons par des cellules mononucléaires, ainsi que de la rate, des ganglions lymphatiques et d’autres organes, dans le COVID-19 sévère et critique a conduit à des recherches intensives sur les thérapies pour prévenir et traiter la progression de ces événements.
Parmi ces traitements thérapeutiques figurent le remdesivir antiviral reconverti, un inhibiteur de la polymérase virale, ainsi que le médicament Paxlovid récemment sorti. Paxlovid est un inhibiteur de la réplication virale par voie orale qui est actuellement utilisé dans le cadre d’une autorisation d’utilisation d’urgence pour traiter le COVID-19 léger à modéré dans le but de réduire le taux d’hospitalisation et de décès chez les personnes à haut risque.
La dexaméthasone, un glucocorticoïde synthétique doté d’une puissante activité anti-inflammatoire, s’est également avérée efficace pour réduire les séjours à l’hôpital et la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Certaines combinaisons de ces médicaments ont été associées à un plus grand bénéfice.
Par exemple, le remdesivir, bien que relativement inefficace en soi, confère des avantages lorsqu’il est utilisé avec la dexaméthasone ou le baricitinib, inhibiteur de Janus kinase (JAK). De même, d’autres molécules qui ciblent des étapes de la cascade inflammatoire, telles que l’inhibition ou la neutralisation de l’interféron γ (IFN- γ), les récepteurs de l’interleukine-6 (IL-6), l’ablation des lymphocytes B ou T, la modulation des lymphocytes T ou les bloqueurs de la famille des cytokines IL-1 ont également été utilisés pour traiter le COVID-19.
Les antagonistes de l’adénosine sont une autre approche thérapeutique potentielle. Dans certaines situations, l’adénosine sous forme inhalée ou en aérosol a été utilisée pour aider à améliorer la fréquence respiratoire des patients atteints de COVID-19 sévère.
L’adénosine est un puissant nucléoside immunosuppresseur qui agit par le biais de réponses immunitaires innées et adaptatives. Par ailleurs, cet agent se lie à quatre types de récepteurs dont les types A2A et A2B sont des activateurs connus des voies immunosuppressives endogènes.
Lorsque l’adénosine se lie à ces récepteurs sur les cellules immunitaires, les effets immunosuppresseurs sont initiés. Cela limite par la suite les dommages et l’inflammation des tissus, favorise l’augmentation de l’apport d’oxygène pour améliorer la réparation des tissus, bloque le recrutement de cellules pro-inflammatoires et la libération de cytokines, réduit l’expression des molécules d’adhésion endothéliales et augmente la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.
Le récepteur A2A (A2AR) joue un rôle central dans la protection des poumons contre les concentrations élevées de neutrophiles et l’augmentation de la perméabilité vasculaire, cette dernière pouvant entraîner la fuite d’exsudat qui empêche un bon échange gazeux. Ainsi, les agonistes A2AR sont utiles dans le traitement de l’asthme et des maladies pulmonaires obstructives chroniques en bloquant l’inondation de l’espace bronchioalvéolaire avec des globules blancs et en supprimant l’activation des cellules inflammatoires, réduisant ainsi l’étendue de l’immunosuppression.
Dans les lésions pulmonaires causées par l’exposition à des antigènes lipopolysaccharidiques toxiques (LPS), l’activation de l’A2AR sur les cellules myéloïdes entraîne une réduction de la libération de cytokines, du recrutement des neutrophiles et de l’adhésion à l’endothélium pulmonaire.
Certains agonistes A2AR notables comprennent le régadénoson et l’apadénoson. Regadenoson provoque la dilatation des vaisseaux myocardiques sans exercice, aidant ainsi à obtenir une imagerie de perfusion réussie au repos. Comparativement, il a été démontré que l’apadenoson améliore les taux de survie chez les souris atteintes de septicémie, avec une activité synergique observée lorsqu’il est administré avec de la ceftriaxone.
Les deux agonistes d’ATAR préviennent également les lésions pulmonaires dues à l’ischémie-reperfusion ou aux lésions liées à la transplantation. Pour cette raison, les scientifiques de la présente étude ont testé l’apadenoson chez des souris K18-hACE2 exposées au SRAS-CoV-2.
Résultats de l’étude
L’utilisation d’apadenoson après une exposition au SRAS-CoV-2 a conduit à de meilleurs résultats chez les souris infectées, jusqu’à 30 % des souris ayant survécu jusqu’à la fin de la période post-infection de 12 jours. Aucun effet significatif n’a été observé chez les souris prétraitées avec le médicament. Dans les deux groupes qui ont reçu l’apadenoson, la maladie était moins grave que chez les témoins.
Apadenoson s’est également avéré induire un profil de cytokines associé à une perte de poids réduite et à de meilleures chances de survie ou de récupération. Comparativement, le profil de cytokines plus élevé dans le groupe témoin, bien qu’associé à une perte de poids plus lente, n’a fait que retarder la mort éventuelle.
La charge virale dans les poumons était inversement corrélée à la perte de poids chez les souris traitées après exposition ; cependant, la coloration la plus faible a été observée chez les souris avec la plus grande perte de poids. L’absence de corrélation entre la coloration virale et la perte de poids indique que les lésions pulmonaires et les maladies graves sont dues à des phénomènes inflammatoires avec dérégulation immunitaire, plutôt qu’à des lésions virales directes.
Les souris survivantes des deux groupes de traitement n’avaient aucun titre viral détectable, contrairement aux témoins. La charge virale était plus faible dans le groupe de traitement post-infection. Apadenoson pourrait ainsi agir en réduisant la charge virale tout en réduisant simultanément la réponse inflammatoire au SARS-CoV-2.
Le traitement par apadenoson a amélioré la survie et retardé le délai avant la mort.
Conséquences
Les résultats de l’étude actuelle montrent que l’adénosine agoniste apadenoson réduit la réponse immunitaire inflammatoire, tout en réduisant également certaines cytokines et chimiokines à des niveaux presque de base. Il a été rapporté que les neuf cytokines qui étaient plus élevées chez les souris témoins étaient augmentées dans l’infection par le SRAS-CoV-2, indiquant sa nature inflammatoire.
Malgré l’absence d’une forte association entre la charge virale dans les poumons et la perte de poids, les souris traitées à l’apadenoson avaient des titres viraux plus faibles dans les tissus pulmonaires, indiquant ainsi une action possible sur la clairance virale.
Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que l’utilisation d’anti-inflammatoires tels que l’apadenoson est bénéfique et peut même réduire la charge virale dans les poumons. Ces données soutiennent l’utilisation et l’exploration plus approfondie de l’apadenoson, ou d’autres agonistes de l’adénosine, comme soins de soutien pour les patients atteints de COVID-19.”
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
