Alors que le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) continue de faire des ravages, les anticorps qui neutralisent le virus et protègent contre les infections sont devenus un axe de recherche important. Cependant, on se demande si ces anticorps peuvent réellement augmenter la maladie.
C’était l’objet d’une étude en cours, qui est apparue sous forme de pré-impression sur le bioRxiv * serveur en janvier 2021. Il décrit l’isolement de puissants anticorps neutralisants (NAb) ciblant le virus à partir d’individus infectés, ou convalescents. Les chercheurs ont exploré la structure de ces anticorps à l’aide de la microscopie cryoélectronique (cryo-EM) pour déterminer leurs modes de liaison.
Sommaire
Amélioration de la maladie médiée par les anticorps
Avec les flambées antérieures de syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et de coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), le phénomène de renforcement dépendant des anticorps (EAD) de la maladie a été observé. Cela est devenu une préoccupation majeure concernant l’administration sûre de la prophylaxie par anticorps, de la thérapie par anticorps et des vaccins à base d’anticorps contre la pandémie de coronavirus en cours de 2019 (COVID-19).
Les personnes atteintes de COVID-19 sévère ont tendance à développer des anticorps plus tôt que celles atteintes d’une maladie bénigne. Cela a également conduit à la suspicion que les anticorps peuvent contribuer à l’intensité de la maladie.
Disparité entre ADE in vitro et in vivo
Dans l’étude actuelle, il y avait une augmentation de l’infection en présence d’anticorps contre le virus in vitro. Cependant, lorsque des expériences sur souris ont été effectuées, ainsi qu’un modèle de primate non humain, cette découverte n’a pas été reproduite, avec le SARS-CoV-2 ou le SARS-CoV.
Les chercheurs ont recherché une maladie pulmonaire grave due à des infiltrats immunitaires et à une inflammation, résultant de voies pro-inflammatoires médiées par des anticorps ou de complexes antigène-anticorps. Ils ont également recherché une réplication accrue du virus dans les voies respiratoires. Cependant, ils ont constaté que les souris ne présentaient aucun de ces changements significatifs de l’ADE.
Encore une fois, 30 singes ont reçu les anticorps contre le domaine de liaison au récepteur (RBD) ou le domaine N-terminal (NTD) de la protéine de pointe SARS-CoV-2 qui semblait être connectée à l’ADE in vitro. Cependant, seuls deux singes ont montré un niveau plus élevé d’inflammation pulmonaire en présence d’antigène viral faible ou nul dans le poumon. Un seul avait des indications d’EIM, lors de l’examen histologique pulmonaire et des taux de cytokines dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL). Ainsi, plusieurs facteurs semblent être à l’œuvre, au-delà du simple EAD.
Ces résultats précliniques indiquent que les traitements par anticorps contre le SRAS-CoV-2 ou l’induction d’anticorps contre le SRAS-CoV-2 par la vaccination ont une faible probabilité d’exacerber la maladie du COVID-19 chez l’homme.
Explications des différences observées
L’absence de corrélation entre l’activité ADE in vitro de ces anticorps au cours des expériences in vivo a été observée avec des anticorps sériques polyclonaux dans des expériences antérieures.
Les chercheurs affirment que cette incongruité pourrait être due à l’absence d’infection productive par le SRAS-CoV-2 dans les macrophages et autres cellules phagocytaires, contrairement au MERS-CoV pendant l’ADE. Dans ce dernier cas, l’ADE est médiée par les régions FcyR de l’anticorps. Cependant, avec le SARS-CoV et le SARS-CoV-2, les anticorps RBD peuvent conduire à une absorption virale FcyR-dépendante du SARS-CoV-2 in vitro mais pas in vivo, en raison d’une infection abortive des macrophages.
Les fonctions effectrices des anticorps peuvent empêcher les ADE
Une autre explication proposée est que in vivo, les fonctions effectrices des anticorps peuvent cibler le virus, empêchant sa réplication. Par exemple, les anticorps peuvent marquer des cellules infectées ou des particules virales, pour la phagocytose, ou peuvent provoquer une cytotoxicité médiée par des anticorps ou directe qui conduit à la destruction des cellules ou virus infectés. Ceci est médié par la partie Fc des anticorps, qui peut être une partie vitale de leur fonction protectrice.
Les fonctions effectrices des anticorps peuvent contribuer au résultat in vivo, mais ne sont pas prises en compte dans les tests de neutralisation du SARS-CoV-2 in vitro. »
Ceci est confirmé par le fait que l’anticorps NTD DH1052 est connu pour avoir des effets ADE et pour être non neutralisant, mais était capable de réduire les titres de virus infectieux dans les poumons de souris exposées à une provocation virale. Cet anticorps se lie aux FcyR de souris, ce qui suggère que le récepteur Fc pourrait déclencher des fonctions effectrices d’anticorps pour réduire le titre du virus infectieux. Cet aspect nécessite une étude plus approfondie.
Différents ou pas de FcγR
Contrairement à l’ADE conventionnelle médiée par l’absorption virale dépendante du FcyR, les anticorps anti-SARS-CoV-2 RBD semblent utiliser FcyRIIb ou FcyRI. Cela peut signifier que les FcγR qui sont impliqués dans l’ADE in vitro avec le MERS ou le SARS-CoV sont différents de ceux qui se produisent dans le SRAS-CoV-2. En outre, les chercheurs ont découvert que les anticorps NTD non neutralisants provoquaient une EAD indépendante du FcyR dans deux types de cellules différents exprimant le récepteur viral de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Cela pourrait être lié à la préférence plus élevée des anticorps NTD pour la conformation «vers le bas» des 3 RBD du pic trimérique.
Les anticorps du domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2 (RBD) et du domaine N-terminal (NTD) médient respectivement l’augmentation dépendante de FcyR et indépendante de FcyR de l’infection par SARSCoV-2. (AB) Chronologie du prélèvement sanguin et de l’isolement des anticorps des donneurs en convalescence SRAS-CoV-2 et SARS-CoV-1. Les plasmablastes et / ou les cellules B mémoire spécifiques de l’antigène (MBC) ont été triés à partir d’un individu infecté par le SRAS-CoV-2 (A) (donneur SARS-CoV-2) et d’un survivant du SRAS (B) 2003 (donneur SARS-CoV-1 ). (C) Résumé du nombre et de la spécificité des anticorps isolés de chaque donneur. DE) Augmentation de l’infection par le SARS-CoV-2 indépendante de Fc? R médiée par des anticorps NTD non neutralisants. Courbes de neutralisation in vitro pour les anticorps renforçant l’infection NTD contre le SRAS-CoV-2 D614G pseudotypé (D) dans les cellules 293T-hACE2, et (E) nano-luciférase (nLuc) SARS-CoV-2 compétent pour la réplication dans les cellules Vero. (FJ) Augmentation de l’infection par le SARS-CoV-2 dépendant du FcyR dans les cellules ACE2-négatives médiée par des anticorps neutralisants RBD. Le SRAS-CoV-2 pseudotypé incubé avec des anticorps RBD ou un témoin de milieu simulé a été inoculé sur des cellules TZM-bl parentales (F) et des cellules TZMbl exprimant de manière stable les récepteurs FcγR humains (G) FcγRI, (H) FcγRIIa, (I) FcγRIIb ou ( J) FcγRIII. (KL) L’effet des régions de liaison à l’antigène (Fab) de fragment d’anticorps RBD sur l’infection pseudotypée SARS-CoV-2 D614G ont été testés dans des cellules TZM-bl exprimant (K) FcyRI et des cellules TZM-bl exprimant FcyRIIb (L). Les unités de luminescence relative (RLU) ont été mesurées dans le lysat cellulaire 68 à 72 heures après l’infection. La déviation vers le haut des RLU en présence d’anticorps indique une infection médiée par FcyR. Trois ou quatre expériences indépendantes ont été réalisées et des données représentatives sont présentées.
Quelles sont les implications?
L’anticorps thérapeutique LY-CoV555 s’est avéré inefficace dans le traitement des patients hospitalisés atteints de COVID-19. La raison peut être la présence de titres élevés d’anticorps liés à l’ADE, qui auraient pu contrecarrer les effets protecteurs de l’anticorps neutralisant.
Actuellement, aucun effet indésirable n’a été démontré avec aucun des vaccins développés contre le COVID-19 à ce jour, ni avec l’utilisation d’anticorps thérapeutiques ou de sérum de convalescence. Cependant, lorsque les anticorps neutralisants ne sont pas optimaux, la gravité du COVID-19 est susceptible d’être plus élevée. Ainsi, les essais vaccinaux doivent être suivis pour détecter la maladie renforcée associée au vaccin (VAED).
Étant donné que le patient auprès duquel de nombreux anticorps de l’étude actuelle ont été obtenus n’a pas développé de COVID-19 sévère, et le manque de correspondance entre l’ADE in vitro et in vivo, les chercheurs ont conclu: «Ces résultats suggèrent que l’amélioration induite par les anticorps de l’infection est une possibilité rare mais ne sera probablement pas un effet indésirable biologiquement pertinent après la vaccination COVID-19 chez l’homme.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
