Le mésothéliome est un cancer mortel principalement causé par une exposition aux fibres d'amiante. Malheureusement, le mésothéliome est généralement diagnostiqué à un stade déjà avancé et aucune des stratégies thérapeutiques essayées jusqu'à présent n'est en mesure d'éradiquer la maladie. De nouveaux biomarqueurs qui pourraient aider à identifier la maladie à un stade précoce sont donc nécessaires de toute urgence.
En outre, une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires sous-jacents aux caractéristiques malignes du mésothéliome pourrait guider l'application d'approches ciblées ou de stratégies de combinaison plus efficaces.
Des chercheurs de l'équipe d'Antonio Giordano, directeur et fondateur de la Sbarro Health Research Organization à Philadelphie, PA (www.shro.org) et professeur de pathologie à l'Université de Sienne, en Italie, ont entrepris de répondre à ces besoins urgents.
Les auteurs ont analysé l'expression de minuscules molécules d'ARN – les microARN – qui sont des régulateurs clés des programmes d'expression génique. Grâce à une analyse de puces à ADN, ils ont identifié une signature de 48 microARN exprimés différentiellement entre le tissu mésothélial normal et les spécimens de mésothéliome, fournis par Luca Luzzi et Cristiana Bellan de l'Université de Sienne.
Un sous-ensemble de ces microARN a été étudié plus en détail par une méthode alternative (qRT-PCR) et leur expression différentielle a également été validée dans une série de cas étendue. Dans cette liste de nouveaux biomarqueurs candidats potentiels, capables de distinguer le cancer du tissu normal, les auteurs ont également identifié des microARN précédemment associés au mésothéliome, tels que le miR-145 qui est impliqué dans le développement du mésothéliome et la résistance à la chimiothérapie, renforçant ainsi leur rôle de classificateurs. des tissus mésothéliaux bénins ou malins.
Parmi les candidats, les auteurs ont zoomé sur miR-320a car les membres de sa famille ont montré la même tendance à la dérégulation du mésothéliome même s'ils sont situés sur des chromosomes différents, ce qui suggère qu'un mécanisme commun en amont conduit à leur dérégulation.
Les auteurs ont montré que miR-320a cible PDL1, un acteur bien connu de la réponse immunitaire antitumorale et cible des stratégies d'immunothérapie récemment développées. Fait intéressant, les auteurs ont précédemment constaté que miR-320a est à son tour une cible du suppresseur de tumeur p53, étant directement régulé à la hausse sur les signaux de stress. P53, qui est souvent inactif dans le mésothéliome en raison d'altérations de sa voie, est capable de réguler à la baisse l'expression de PDL1 grâce à l'action d'autres microARN.
« Nos résultats suggèrent qu'une réponse défectueuse au stress dû à l'inactivation de p53 pourrait contribuer, par le biais d'une régulation conséquente de microARN défectueux, à développer des caractéristiques immunosuppressives favorisant ainsi le mésothéliome échapper à l'immunosurveillance de l'organisme « dit Caterina Costa de l'Institut national du cancer de Naples, Fondation Pascale, premier auteur de l'étude publiée le 14 septembre le Mort cellulaire et maladie, une revue scientifique renommée de Springer Nature.
Une fois de plus, nos études sur ce cancer mortel mettent en évidence le rôle crucial des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont peu exploitables. «
Francesca Pentimalli, auteur correspondante de l'étude du Pascale Institute et professeure auxiliaire au Sbarro Institute, Temple University of Philadelphia
« Nous espérons que l'identification de ces microARN et de leurs mécanismes d'action conduira à l'identification de biomarqueurs qui pourraient nous aider à diagnostiquer le mésothéliome à un stade plus précoce et à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques urgentes. « conclut Luciano Mutti, président du groupe italien sur l'étude et la thérapie du mésothéliome et professeur adjoint à l'Institut Sbarro.
La source:
Organisation de recherche en santé Sbarro
Référence du journal:
Costa, C., et coll. (2020) Le miR-320a régulé par P53 cible la PDL1 et est régulé à la baisse dans le mésothéliome malin. Mort cellulaire et maladie. doi.org/10.1038/s41419-020-02940-w.
