L’immunothérapie, qui exploite la puissance du système immunitaire du corps pour lutter contre la maladie, gagne en popularité dans le traitement du cancer. Le principal parmi les immunothérapies anticancéreuses est un traitement connu sous le nom de CAR-T, ou thérapie par les cellules T des récepteurs d’antigènes chimériques. La thérapie CAR-T a connu un grand succès dans le traitement des cancers du sang tels que la leucémie, en particulier chez les enfants et les jeunes adultes. Mais utiliser la thérapie pour lutter contre les tumeurs solides, y compris le cancer de la peau, s’est avéré beaucoup plus difficile.
Maintenant, Yuri Sykulev, professeur de microbiologie et d’immunologie et d’oncologie médicale à l’Université Thomas Jefferson et chercheur au Sidney Kimmel Cancer Center-; Jefferson Health, et ses collègues, montrent que pour tuer efficacement les cellules de mélanome, les cellules CAR-T ont besoin d’une abondance d’antigènes-;molécules associées au cancer qui sont surexprimées-;sur les cellules cibles. Les résultats pourraient conduire à de meilleures immunothérapies pour traiter les tumeurs solides.
« Les cellules CAR-T sont très utiles pour tuer les cellules cancéreuses du sang, mais nous avons découvert qu’elles ont besoin de beaucoup d’antigènes associés aux tumeurs pour tuer le mélanome, et très probablement d’autres tumeurs solides », explique le Dr Sykulev, qui a publié la nouvelle recherche en août. 8 dans le Journal de chimie biologique.
La thérapie CAR-T tire sa puissance des cellules T, les chevaux de bataille du système immunitaire. Les lymphocytes T jouent un rôle essentiel dans le développement de la réponse du système immunitaire à l’infection, notamment en tuant les cellules infectées. Les cellules CAR-T sont des cellules T modifiées qui présentent des parties d’anticorps synthétiques sur leurs surfaces cellulaires. Ces fragments d’anticorps permettent aux cellules CAR-T de reconnaître et de se fixer à des protéines spécifiques sur les cellules tumorales.
Pour créer des cellules CAR-T pour la thérapie, les chercheurs isolent les cellules T d’un patient et fabriquent les cellules pour afficher les anticorps ciblant le cancer. Ensuite, ils cultivent des millions de ces cellules modifiées en laboratoire avant de les réinjecter dans le patient. Les cellules CAR-T continuent de se multiplier à l’intérieur du corps du patient et, si tout se passe comme prévu, elles reconnaissent et tuent les tumeurs présentant l’antigène cible.
Bien que la thérapie cellulaire CAR-T ait très bien fonctionné chez les patients atteints de cancers du sang, elle n’a pas été aussi efficace dans le traitement des tumeurs solides, y compris les cancers de la peau comme le mélanome, le cinquième type de cancer le plus courant aux États-Unis et le type de peau le plus mortel. cancer.
Dans la nouvelle étude, le Dr Sykulev et ses collègues du laboratoire de Takami Sato ont conçu des cellules CAR-T pour reconnaître un antigène sur les cellules de mélanome appelé antigène associé au mélanome de haut poids moléculaire (HMW-MAA). Les cellules de mélanome expriment des quantités variables de HMW-MAA sur leurs surfaces cellulaires.
Lorsque les chercheurs ont évalué dans quelle mesure les cellules CAR-T tuaient les cellules de mélanome, ils ont constaté que les cellules CAR-T éliminaient efficacement les cellules de mélanome exprimant des niveaux élevés de HMW-MAA, mais pas celles ayant des niveaux inférieurs d’antigène.
Le Dr Sykulev et ses collègues ont ensuite testé dans quelle mesure un autre type d’immunothérapie, connu sous le nom de cellules TCR-T qui utilise des cellules T conçues pour exprimer un récepteur de cellule T spécifique, tuait les cellules cibles. La thérapie cellulaire TCR-T fonctionne de la même manière que la thérapie CAR-T, mais elle reconnaît des molécules cibles différentes de celles du HMW-MAA.
Lorsque les chercheurs ont traité des cellules de mélanome avec des cellules TCR-T, ils ont découvert que le traitement tuait facilement les cellules tumorales, même dans les lignées cellulaires de mélanome qui exprimaient beaucoup moins de molécules cibles, de ligands peptide-MHC apparentés, que les antigènes HMW-MAA nécessaires pour CAR-T. détection. Les résultats indiquent que la destruction des cellules cancéreuses médiée par le TCR a un seuil inférieur à celui requis par la thérapie CAR-T, même si les deux sont présents sur les cellules T à un niveau similaire.
La comparaison a révélé que le TCR-T est supérieur à la thérapie CAR-T pour le mélanome. « Il s’avère que les cellules CAR-T ne sont pas aussi efficaces pour tuer les cellules tumorales cibles que les cellules TCR-T », explique le Dr Sykulev. Cette différence pourrait contribuer à rendre les immunothérapies plus efficaces dans le traitement des cancers solides comme le mélanome.
Nos recherches ouvrent la voie pour comprendre comment améliorer la thérapie cellulaire CAR-T dans les cancers solides, et en particulier pour éliminer les tumeurs solides avec de faibles niveaux de molécules cibles. »
Dr Yuri Sykulev, professeur de microbiologie et d’immunologie et d’oncologie médicale, Université Thomas Jefferson
Ce travail a été soutenu par le Dean’s Transformational Science Award à Jefferson et par une subvention de la Hasumi International Research Foundation (Japon). Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts.
