En bout de ligne : Les patients atteints de myélome dont les microenvironnements immunitaires tumoraux avaient un répertoire de cellules T de base plus diversifié, moins de marqueurs d’épuisement des cellules immunitaires et des changements distincts dans les populations de cellules immunitaires étaient plus susceptibles d’avoir une survie sans progression (PFS) plus longue après un traitement avec BCMA ciblé Thérapie cellulaire T.
Journal dans lequel l’étude a été publiée : Les résultats ont été publiés dans Découverte du cancer du sang, un journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer. Les résultats ont été présentés simultanément lors de la réunion annuelle de l’International Myeloma Society, qui s’est tenue du 25 au 27 août 2022.
Auteur: L’auteur principal était Madhav Dhodapkar, MBBS, professeur à l’École de médecine de l’Université Emory et directeur du Centre d’immunologie du cancer au Winship Cancer Institute de l’Université Emory.
Arrière plan: « Deux thérapies CAR T-cell ciblant l’antigène de maturation des cellules B (BCMA) sont désormais approuvées pour le traitement du myélome, mais le défi est que de nombreuses réponses à cette thérapie ne sont pas durables et que les patients restent à risque de récidive, » dit Dhodapkar.
« Un objectif clé dans le domaine est d’identifier les facteurs qui influencent la durabilité de la réponse afin que nous puissions améliorer le traitement en conséquence », a-t-il ajouté.
Comment l’étude a été menée: Dans cette étude, qui était une collaboration entre des équipes de l’Université Emory et de l’Université de Pennsylvanie (Penn), Dhodapkar et ses collègues, dont les co-premiers auteurs Kavita Dhodapkar, MD, de l’Université Emory et Adam Cohen, MD, de Penn, ont analysé 28 des échantillons de moelle osseuse avant et après le traitement de 11 patients qui ont eu des réponses cliniques à la thérapie CAR T-cell ciblée par BCMA dans un essai clinique de phase I précédemment rapporté mené par Cohen et ses collègues.
Les échantillons ont été analysés par des approches unicellulaires, y compris CITE-Seq, la transcriptomique, la cytométrie de masse et le séquençage des récepteurs des lymphocytes T. Les modifications du microenvironnement de la moelle osseuse ont été comparées entre les patients atteints de SSP courte et longue (définis comme moins de six mois et plus de six mois, respectivement).
Résultats: Dhodapkar et ses collègues ont découvert que chez les patients atteints d’une PFS longue, la proportion de lymphocytes T dans la moelle osseuse augmentait après le traitement, tandis que la proportion de cellules myéloïdes diminuait. Ces changements n’ont pas été observés chez les patients avec une SSP courte. Une proportion plus élevée de cellules myéloïdes peut avoir contribué à la récidive chez ces patients en favorisant la croissance du cancer et/ou en supprimant l’immunité antitumorale, a suggéré Dhodapkar.
Les chercheurs ont également découvert que les cellules T CAR et non CAR post-traitement des patients atteints d’une PFS longue avaient une signature génomique distincte avec une expression plus faible des gènes de point de contrôle immunitaire et d’autres gènes associés à l’épuisement des cellules T par rapport à celles des patients avec une PFS courte. De plus, les lymphocytes T des patients atteints d’une PFS longue présentaient une expression plus élevée des gènes associés à la rétention de moelle osseuse.
Les caractéristiques de base étaient également associées à la PFS : une plus grande diversité des récepteurs des lymphocytes T, une expression tumorale plus élevée des gènes de réponse à l’interféron et des gènes plasmatiques matures, et une expression tumorale plus faible des gènes associés à la transition épithéliale-mésenchymateuse ont été observées dans les échantillons de prétraitement de patients avec un SSP long.
Commentaires de l’auteur : « La principale découverte de cette étude est que la durabilité de la réponse peut dépendre des caractéristiques des cellules T non CAR et d’autres cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral », a déclaré Dhodapkar, notant que les études antérieures sur la durabilité de la réponse avaient tendance à se concentrer sur les caractéristiques de les cellules CAR-T elles-mêmes. « Cette découverte a de larges implications pour le domaine de la thérapie CAR T-cell, car elle souligne l’importance du microenvironnement immunitaire préexistant du patient en tant que déterminant des réponses durables. »
Comprendre les facteurs de base qui ont un impact sur les réponses durables peut permettre aux cliniciens d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d’une thérapie CAR T-cell ciblée par BCMA, a-t-il expliqué. De plus, les résultats ouvrent la voie à l’étude de thérapies combinées qui ciblent certains des marqueurs ou types de cellules associés à la rechute.
Un commentaire publié simultanément dans Découverte du cancer du sang a noté que « l’étude de Dhodapkar et ses collègues fournit les premiers indices (et ensemble de données) que l’immunité endogène peut jouer un rôle dans le maintien des réponses antitumorales initiées par les cellules CAR T antitumorales directes ».
À l’avenir, Dhodapkar et ses collègues prévoient d’utiliser des modèles précliniques pour obtenir un aperçu mécaniste de la façon dont les facteurs qu’ils ont identifiés affectent la durabilité de la réponse.
Limites de l’étude : Une limite de l’étude est sa petite taille d’échantillon. Dhodapkar a noté qu’une analyse plus large et indépendante est nécessaire pour confirmer les résultats, un point repris par Cohen : « En tant que domaine, nous devons poursuivre des analyses similaires des cellules de la moelle osseuse des patients recevant des thérapies CAR-T ciblées par BCMA disponibles dans le commerce pour nous permettent de nous concentrer sur les facteurs qui restent les plus importants pour déterminer la durabilité de la réponse », a déclaré Cohen.
Une limitation supplémentaire est que les cellules immunitaires ont été extraites de la moelle osseuse et examinées à l’extérieur, ce qui a empêché l’analyse des relations spatiales entre les types de cellules dans le microenvironnement.
Financement et divulgations : L’étude a été soutenue par des fonds des National Institutes of Health, de la Leukemia and Lymphoma Society et de la Paula and Rodger Riney Foundation. Dhodapkar ne déclare aucun conflit d’intérêts. Cohen rapporte le financement de la recherche de Novartis et les redevances potentielles de la propriété intellectuelle concédée sous licence par l’Université de Pennsylvanie à Novartis.
