Les cellules immunitaires du cerveau appelées microglies peuvent partiellement décomposer les grandes plaques amyloïdes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer en s'y accrochant, formant une sorte d'estomac externe et en libérant des enzymes digestives dans l'espace, selon une étude préclinique menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats pourraient à terme conduire à des thérapies qui renforceraient la capacité des microglies à décomposer les plaques amyloïdes.
L'étude, publiée le 6 décembre dans Cell Reports, montre que le processus de dégradation, appelé exophagie digestive, peut également aider à expliquer les rapports apparemment contradictoires selon lesquels les cellules microgliales peuvent propager des plaques dans la maladie d'Alzheimer.
Les microglies sont des charognards qui se déplacent dans le cerveau, consommant de petits morceaux de déchets cellulaires comme des microbes, des cellules mortes et des débris. Pour ce faire, ils s'enroulent autour de la substance et l'encapsulent dans une vésicule. La vésicule transporte ensuite la cargaison vers un organite lié à la membrane dans la cellule appelé lysosome, rempli d'enzymes digestives. Les chercheurs soupçonnaient que les microglies pouvaient également détruire les plaques amyloïdes, mais il était difficile de savoir comment les cellules pourraient consommer ces agrégats massifs, bien plus gros qu’ils ne le sont.
Nous avons constaté que les cellules attachent essentiellement un lysosome sur une grande plaque et expulsent des enzymes dans l’espace qui peuvent digérer l’amyloïde.
Dr Frederick Maxfield, professeur émérite Vladimir Horowitz et Wanda Toscanini Horowitz en neurosciences à Weill Cornell Medicine
Une saveur familière
Penser à la façon dont les microglies pourraient manger quelque chose de très gros dans le cerveau a rappelé au Dr Maxfield les macrophages, qui sont des cellules immunitaires qui effectuent un travail de récupération similaire dans le reste du corps. Dans des travaux antérieurs, son laboratoire a découvert que lorsque les macrophages se heurtent à quelque chose de trop gros pour être enroulé, comme un amas de lipoprotéines dans une plaque athéroscléreuse, ils forment une sorte d'estomac externe qui digère l'amas petit à petit avec des enzymes lysosomales.
Pour voir si les microglies font la même chose, l'équipe, dirigée par le Dr Santiago Solé-Domènech, professeur adjoint de recherche en biochimie et le Dr Rudy Jacquet, doctorant à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences au laboratoire Maxfield à l'époque. de l’étude, s’est d’abord tourné vers des cellules microgliales de souris en culture.
Dans une série d’expériences, ils ont montré que lorsqu’une de ces cellules touchait une grande plaque amyloïde dans une boîte de laboratoire, elle formait un espace partiellement scellé autour de l’agrégat, comme le font les macrophages. « Les lysosomes microgliaux ont sécrété leur contenu et ont acidifié la région pour activer les enzymes qui digèrent les dépôts amyloïdes », a déclaré le Dr Maxfield.
Ensuite, l’équipe a analysé un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. La co-auteure, la Dre Marie-ève Tremblay, professeure à l'Université de Victoria, a utilisé la microscopie électronique pour imager des échantillons de cerveau et a vu des poches formées par des cellules microgliales sur des plaques caractéristiques de l'exophagie digestive. Elle a également observé une enzyme lysosomale dans l’espace.
Ce qui se passe doit remonter
Les microglies dégradent les plaques, mais elles sont également connues pour contribuer à la formation de plaques. Ce paradoxe était intrigant et les chercheurs se demandaient si l'exophagie digestive pouvait jouer un rôle dans la propagation des plaques d'Alzheimer à d'autres parties du cerveau.
Dans des recherches antérieures, l’équipe a chargé des cellules microgliales cultivées avec des morceaux de plaques plus petits, appelés fibrilles amyloïdes. Lorsque les chercheurs ont fait cela, les cellules ont mis beaucoup de temps à les décomposer en lysosomes internes, et elles ont fini par recracher les morceaux difficiles à digérer.
Dans la présente étude, l’équipe a également chargé les microglies de fibrilles amyloïdes, mais elles ont placé les cellules à proximité de grandes plaques. « Nous avons vu que les microglies tenteraient de manger les plaques de l'extérieur, mais comme elles étaient déjà chargées de fibrilles amyloïdes, elles sécrèteraient ces petits morceaux vers la plaque », a expliqué le Dr Sole-Domenech.
Les cellules microgliales peuvent se déplacer rapidement dans tout le cerveau, de sorte qu’elles peuvent facilement se déplacer vers un autre endroit après avoir digéré une plaque. « Ainsi, si les cellules microgliales commencent à effectuer une exophagie digestive sur un autre objet volumineux, elles pourraient libérer ces graines de fibrilles amyloïdes dans une nouvelle zone », a déclaré le Dr Maxfield.
Vers un traitement
Maintenant que l’équipe a observé l’exophagie digestive chez la souris, elle va évaluer si les cellules humaines utilisent également ce processus. Les cellules souches pluripotentes induites par l'homme peuvent se transformer en de nombreux types de cellules, y compris les microglies, ce qui donnerait aux chercheurs la possibilité de mener un large éventail d'expériences.
Un domaine à étudier dans les différents modèles est la manière dont les nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer approuvés par la Food and Drug Administration, qui sont des anticorps, éliminent les plaques. « Nous sommes très intéressés à traiter les microglies avec ces anticorps pour voir comment cela affecte l'exophagie digestive », a déclaré le Dr Solé-Domènech.
D’autres médicaments existants pourraient améliorer l’activité des enzymes microgliales ou stimuler la sécrétion d’enzymes dans l’espace. « Nous savons que divers médicaments augmentent la sécrétion lysosomale dans les macrophages, et nous pouvons désormais en tester certains dans les cellules microgliales comme point de départ », a déclaré le Dr Maxfield.
