Les médicaments contre le cancer sont conçus pour arrêter les tumeurs. Mais parfois, en attaquant une tumeur, le traitement peut également aider une petite fraction des cellules cancéreuses à devenir plus difficiles à tuer. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Institut de biologie des systèmes (ISB) montre que les cellules cancéreuses pourraient commencer à échapper au traitement beaucoup plus tôt, car le traitement lui-même déclenche une réponse au stress qui conduit certaines cellules cancéreuses dans un état temporaire de tolérance aux médicaments.
Publié dans Communications naturellesl'étude montre que les cellules de mélanome exposées à une thérapie ciblée par BRAF n'attendent pas simplement l'émergence de mutations de résistance. Au lieu de cela, ils lancent un programme de survie précoce et coordonné qui les pousse dans un état temporaire de tolérance aux médicaments, leur permettant de supporter le traitement bien avant qu’une résistance génétique permanente ne s’installe.
À l’aide de modèles multiomiques et informatiques à haute résolution et en séries chronologiques, les chercheurs ont reconstruit ce qu’ils décrivent comme un « film moléculaire » de cette transition – capturant les premiers événements qui se produisent quelques heures, voire quelques jours après le début du traitement. Plutôt que de comparer les cellules uniquement avant le traitement et après l’apparition d’une résistance, l’équipe a suivi le processus d’évasion en temps réel, révélant qu’il suit une séquence ordonnée d’événements plutôt qu’une dérive aléatoire vers la résistance.
« Nous avons tendance à considérer la résistance aux médicaments comme quelque chose qui se produit plus tard, après que les tumeurs aient développé de nouvelles mutations », a déclaré Wei Wei, PhD, co-auteur principal de l'étude et professeur agrégé à l'ISB. « Ce que nous constatons ici, c'est que le processus d'évasion commence presque immédiatement. Les cellules se reprogramment activement pour survivre au choc initial de la thérapie. »
Un changement d’identité rapide – pas seulement une résistance génétique
L’étude s’est concentrée sur le mélanome provoqué par des mutations du gène BRAF, une cible courante des thérapies de précision. Bien que ces médicaments puissent produire des réponses initiales fortes, chez de nombreux patients, les tumeurs finissent par réapparaître.
Les chercheurs ont découvert qu’en réponse au traitement, les cellules de mélanome subissent un changement réversible de leur identité originale, sensible aux médicaments, vers un état plus primitif et tolérant au traitement. Cette transition n'est pas aléatoire. Il se déroule à travers deux « vagues transcriptionnelles » séquentielles qui réorganisent progressivement l’activité des gènes et l’identité cellulaire.
Plus frappant encore, lorsque le médicament est retiré, les cellules ne reviennent pas simplement sur leurs pas. Ils reviennent par un chemin différent, conservant une forme de « mémoire moléculaire » du traitement antérieur.
« Cela nous indique que la résistance ne dépend pas seulement des mutations d'une tumeur », a déclaré le président de l'ISB et professeur Jim Heath, PhD, co-auteur principal de l'étude.
Il s’agit également des états cellulaires dans lesquels le traitement lui-même pousse les cellules cancéreuses – et de la manière dont ces états façonnent le comportement futur. »
Jim Heath, professeur, président, Institut de biologie des systèmes
Un déclencheur moléculaire précoce : stress, NF-κB et remodelage de la chromatine
Au centre de cette réponse adaptative se trouve le NF-κB, un régulateur bien connu du stress et de la survie cellulaire. L'étude montre que NF-κB n'est pas seulement un marqueur général de détresse cellulaire. Il agit comme un déclencheur précoce qui transforme le choc d’une thérapie ciblée en un programme de survie. Plus précisément, une thérapie ciblée perturbe les défenses antioxydantes et conduit à une accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Ce stress oxydatif active le NF-κB, qui entraîne alors des changements généralisés dans la régulation des gènes.
Une fois activé, NF-κB recrute des enzymes épigénétiques qui modifient la chromatine – le système d’emballage qui détermine quelles parties de l’ADN sont ouvertes à la lecture et lesquelles sont fermées. En effet, la réponse au stress commence à réécrire les instructions génétiques auxquelles la cellule peut accéder. Une cible clé est SOX10, un facteur de transcription essentiel au maintien de l’état mélanocytaire. À mesure que ces gènes d’identité sont désactivés, les cellules de mélanome évoluent vers un état de tolérance aux médicaments qui leur permet de persister sous traitement.
Vers des traitements contre le cancer plus durables
Bien que les résultats soient précliniques, ils suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique : empêcher les cellules cancéreuses d’entrer dans cet état d’évasion.
Plutôt que d’attendre l’émergence d’une résistance, les chercheurs suggèrent que la combinaison de thérapies ciblées avec des médicaments qui perturbent les programmes épigénétiques en aval de cette réponse au stress pourrait aider à couper la voie de sortie à son stade le plus précoce, encore réversible.
L’équipe a également trouvé des preuves que des voies similaires induites par le stress fonctionnent dans d’autres cancers, notamment le cancer du poumon et du côlon, ce qui suggère que cela pourrait représenter un mécanisme plus large de résistance au traitement. Plus largement, le travail recadre la résistance au cancer non seulement comme un problème génétique, mais comme un problème dynamique d’état cellulaire – un problème dans lequel le traitement lui-même peut créer les conditions de stress qui aident certaines cellules tumorales à survivre à moins que ce programme d’évasion précoce ne soit bloqué.
« La résistance peut commencer non seulement lorsque les cellules cancéreuses acquièrent de nouvelles mutations, mais également lorsque le traitement lui-même pousse les cellules survivantes dans un état plus fort et plus évasif », a déclaré Wei. « Si nous pouvons intervenir tôt – au niveau des transitions entre les états cellulaires – nous pourrons peut-être étendre l'efficacité des thérapies ciblées à plusieurs types de cancer. »
