Les maladies liées à l’âge, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer (MA), sont affectées par des modifications du microbiome intestinal. De plus, plusieurs facteurs, comme le vieillissement, impactent la composition du microbiome intestinal.
Dans un récent Frontières en neurosciences cellulaires étude, les scientifiques ont examiné l’impact de la composition du microbiome intestinal lié à l’âge et de ses métabolites sur les maladies associées à l’âge causées par des macrophages dysfonctionnels dans le cerveau.
Étude: Effets dépendants de l’âge des métabolites du microbiote intestinal sur les macrophages résidents du cerveau. Crédit d’image : picmedical/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
La perte d’homéostasie, le déclin cognitif, ainsi que les maladies métaboliques, inflammatoires et dégénératives sont des affections courantes liées à l’âge.
Les macrophages et la microglie expriment de nombreuses familles de récepteurs associées à la dégradation des tissus nécrotiques et anciens. En règle générale, le SNC est marginalement impacté par l’activation transitoire des macrophages cérébraux. Néanmoins, le vieillissement provoque une activation persistante des macrophages cérébraux et une inflammation systémique chronique, ce qui entraîne par la suite un dysfonctionnement comportemental, physiologique et cognitif.
L’identification systémique des métabolites microbiens intestinaux qui atteignent le cerveau et influencent son fonctionnement, en particulier au cours du vieillissement, est devenue un domaine de recherche critique.
Microglie parenchymateuse et non parenchymateuse dans le vieillissement
La microglie constitue environ 10 % du SNC dans le cerveau d’une souris adulte. Ces cellules sont dérivées de progéniteurs myéloïdes primitifs, qui maintiennent leur population dans le cerveau par auto-renouvellement.
La microglie est impliquée dans diverses fonctions neurologiques allant du développement à l’homéostasie et plusieurs pathologies du SNC. De plus, ces cellules régulent l’apoptose des cellules neuronales, la myélinisation et la synaptogenèse en répondant immédiatement aux lésions neurales et aux invasions pathogènes. Ces propriétés indiquent fortement que la microglie pourrait entraîner des troubles du SNC, en particulier au cours du développement neurologique et de la neurodégénérescence.
Parallèlement aux changements morphologiques et génétiques, la microglie activée produit également des cytokines pro-inflammatoires qui améliorent la réponse inflammatoire. Bien que la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine 1β (IL-1β), l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), empêche d’autres dommages aux cellules du SNC, des niveaux accrus de ces cytokines peuvent endommager les neurones et les cellules gliales. Par conséquent, une microglie activée de manière chronique ou un déséquilibre dans la libération de cytokines conduit au développement ou à la progression d’une maladie neurodégénérative.
L’activation microgliale d’une manière dépendante de l’âge a été bien définie dans de nombreuses études. Le vieillissement provoque également une augmentation de l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité microgliale II (CMH II) et une augmentation des cytokines pro-inflammatoires. Des conditions similaires ont également été observées dans le cerveau humain de patients atteints de MA.
Les macrophages non parenchymateux sont présents dans tout le SNC. Ceux-ci sont associés à différentes niches stratégiques dans l’espace sous-arachnoïdien, le plexus choroïde (cpM) et la pie-mère (mM).
Les macrophages périvasculaires (pvM) et mM sont dérivés de précurseurs hématopoïétiques embryonnaires et s’auto-renouvellent constamment. Le cpM provient à la fois des cellules souches hématopoïétiques adultes (CSH) et des progéniteurs myéloïdes embryonnaires.
Les macrophages non parenchymateux associés au SNC (CAM) comprennent les macrophages périvasculaires, méningés et du plexus choroïde, qui font tous partie des cellules immunitaires innées du cerveau. Ces cellules affectent l’inflammation cérébrale, qui est également influencée par les métabolites libérés par les microbes intestinaux.
Impact du microbiome intestinal et de ses métabolites sur les macrophages du SNC
Le microbiome intestinal affecte les fonctions des macrophages du SNC. Invivo des expériences utilisant un modèle de souris sans germe (GF) ont révélé que le microbiome joue un rôle important dans le développement et la maturation microgliale, en plus d’influencer le fonctionnement du cerveau adulte.
En plus de l’influence morphologique, le microbiome affecte également le profil transcriptomique de la microglie chez les souris GF par la régulation à la baisse de plusieurs gènes associés à l’activation cellulaire et au déclenchement des réponses immunitaires.
L’absence du microbiome intestinal perturbe la fonction microbienne pour répondre aux immunostimulants. Par exemple, lorsque des souris GF ont été provoquées avec des lipopolysaccharides (LPS), la microglie a présenté une diminution de l’expression de l’IL-1β, de l’IL-6 et du TNF-α, ainsi qu’une réduction de la morphologie amiboïde.
La microglie est associée à des réponses dépendantes de l’âge et du sexe au microbiome. Par exemple, la microglie des souris mâles est plus sensible à la perte de microbiome au stade embryonnaire que les souris femelles. Néanmoins, les souris femelles dépourvues de microbiome présentent des changements significatifs dans les profils transcriptomiques au cours de la maturation.
Plusieurs maladies neurologiques, dont la MA, ont été associées à un dysfonctionnement microglial en raison de la dysbiose du microbiome intestinal. L’un des principaux symptômes de la MA est l’accumulation de plaques de bêta-amyloïde (Aβ), qui sont affectées par le microbiome intestinal. Les molécules d’adhésion cellulaire (CAM) chez les souris GF ont révélé un manque de réponses appropriées aux immunostimulants.
Le microbiome intestinal influence de manière significative les macrophages du SNC du stade de développement à l’âge adulte. De plus, les métabolites du microbiome intestinal affectent les réponses inflammatoires dans le SNC, qui sont médiées par les macrophages. Plusieurs études ont suggéré que les macrophages cérébraux jouent un rôle crucial en tant que médiateurs entre le microbiome intestinal et les troubles du SNC.
La diminution de l’activité métabolique des bactéries intestinales a été associée à l’âge, ce qui réduit la production d’acides gras à chaîne courte (AGCC). De plus, de faibles niveaux d’AGCC sont associés à plusieurs maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Le microbiome intestinal produit également du N-oxyde de triméthylamine dérivé de la choline (TMAO). La production de TMAO dépend de l’âge, avec une concentration plus élevée de TMAO liée aux maladies cardiovasculaires, à l’artériosclérose, à la maladie d’Alzheimer et au cancer. Le vieillissement provoque une augmentation des niveaux de TMAO chez l’homme.
conclusion
L’étude actuelle a souligné que les métabolites produits dans l’intestin pourraient pénétrer dans le cerveau et avoir un impact sur les macrophages cérébraux. À l’avenir, plusieurs méthodes métabolomiques, métatranscriptomiques, métagénomiques et protéomiques doivent être utilisées pour mieux comprendre le potentiel thérapeutique du microbiome intestinal et de ses métabolites.
