Le syndrome d’Usher humain (USH) est la forme la plus courante de surdicécité héréditaire. Les personnes atteintes peuvent être sourdes de naissance, souffrir de troubles de l’équilibre et éventuellement perdre la vue à mesure que la maladie progresse.
Depuis quelque 25 ans maintenant, le groupe de recherche dirigé par le professeur Uwe Wolfrum de l’Institut de physiologie moléculaire de l’Université Johannes Gutenberg de Mayence (JGU) mène des recherches sur le syndrome d’Usher. Travaillant en coopération avec le groupe dirigé par le professeur Reinhard Lührmann à l’Institut Max Planck de chimie biophysique de Göttingen, son équipe a désormais identifié un nouveau mécanisme pathologique conduisant au syndrome d’Usher. Ils ont découvert que la protéine SANS de type 1G du syndrome d’Usher joue un rôle crucial dans la régulation du processus d’épissage. De plus, les chercheurs ont pu démontrer que des défauts de la protéine SANS peuvent entraîner des erreurs d’épissage de gènes liés au syndrome d’Usher, ce qui peut provoquer la maladie.
Des recherches supplémentaires sur la façon dont la protéine SANS contribue au développement de la cécité sont nécessaires
Nous visons à élucider la base moléculaire qui conduit à la dégénérescence des cellules photoréceptrices sensibles à la lumière dans l’œil dans les cas de syndrome d’Usher. »
Professeur Uwe Wolfrum, Institut de physiologie moléculaire, Université Johannes Gutenberg de Mayence
Pour les personnes atteintes d’USH, les implants cochléaires peuvent être utilisés pour compenser la perte auditive. Cependant, il n’existe actuellement aucun traitement pour la cécité associée. L’enquête actuelle se concentre sur l’une des protéines du syndrome d’Usher, la protéine USH1G, connue sous le nom de SANS. Des recherches antérieures menées par l’équipe de Wolfrum ont établi que le SANS agit comme une protéine d’échafaudage. Le SANS possède de multiples domaines auxquels d’autres protéines peuvent s’arrimer, assurant ainsi une fonction cellulaire correcte. Des mutations du gène USH1G/SANS entraînent des dysfonctionnements des cellules ciliées auditives et vestibulaires de l’oreille interne et des cellules photoréceptrices de la rétine, responsables des défauts sensoriels ressentis par les patients atteints du syndrome d’Usher.
On ne sait toujours pas comment le SANS contribue aux processus pathogènes dans l’œil. Codée par le gène USH1G, la protéine est exprimée dans les photorécepteurs de la rétine et des cellules gliales. « Jusqu’à présent, nous avions pensé au SANS simplement comme une molécule d’échafaudage qui participe aux processus de transport dans le cytoplasme associés aux extensions ciliaires », a déclaré Wolfrum. « Mais récemment, Adem Yildirim, dans sa thèse de doctorat menée dans le cadre du programme international de doctorat (IPP) à Mayence, a découvert que le SANS interagissait avec les facteurs d’épissage pour réguler l’épissage pré-ARNm. »
SANS régule l’épissage du pré-ARNm
L’épissage est un processus important sur le chemin du gène codant à la biosynthèse des protéines. Ce qui se passe pendant l’épissage, c’est que les introns non codants sont retirés du pré-ARNm initialement transcrit ou, dans le cas d’un épissage alternatif, les exons qui ne sont pas nécessaires pour la variante protéique suivante sont exclus. L’ARNm résultant est ensuite utilisé pour la biosynthèse des protéines. Le processus d’épissage est catalysé dans le noyau par le spliceosome, une machine moléculaire dynamique et très complexe qui est successivement assemblée au cours du processus d’épissage à partir d’un certain nombre de sous-complexes de composants protéiques et ARN.
« Nous avons été surpris par notre découverte que le SANS n’est pas seulement un composant du transport vers les cils à la surface de la cellule mais également actif dans le noyau et peut moduler le processus d’épissage là aussi », a déclaré Wolfrum, se référant à leurs résultats publiés dans Recherche sur les acides nucléiques. Dans le noyau cellulaire, le SANS est responsable du transfert des complexes tri-snRNP, ou des composants des sous-complexes splicéosomes, des corps de Cajal, une sorte de chaîne d’assemblage moléculaire, vers les taches nucléaires. Dans ce compartiment, les complexes tri-snRNP se lient à l’assemblage du spliceosome pour l’activer par la suite. SANS est également susceptible d’être impliqué dans le recyclage des composants tri-snRNP vers les corps de Cajal.
L’absence de SANS ainsi que les mutations pathogènes du gène USH1G/SANS empêchent le spliceosome d’être correctement assemblé et activé séquentiellement. Ceci, à son tour, supprime l’épissage correct d’autres gènes liés au syndrome d’Usher, conduisant finalement à leur dysfonctionnement et donc au développement du trouble. « Ainsi, nous fournissons la première preuve que la dérégulation de l’épissage peut participer à la physiopathologie du syndrome d’Usher », c’est ainsi que les auteurs résument leurs résultats dans leur article. Et le professeur Uwe Wolfrum d’ajouter : « En plus des nouvelles découvertes relatives au mécanisme d’épissage, nous avons également identifié de nouveaux aspects que nous visons à étudier en vue de développer des concepts pour le traitement et la thérapie du syndrome d’Usher à l’avenir. »
