Une étude récente publiée dans Biologie computationnelle PLOS a conçu des immunogènes pour induire des anticorps contre les variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
Sommaire
Arrière plan
Les vaccins contre le SRAS-CoV-2 sont très efficaces, mais plusieurs variantes ont émergé qui ont un impact sur l’efficacité des vaccins disponibles. Bien que les vaccins actuels soient efficaces pour prévenir les maladies graves lors d’une infection par des variants mutants, leur émergence laisse entendre que des variants plus évasifs au système immunitaire pourraient apparaître à l’avenir. De plus, d’autres CoV pathogènes pourraient évoluer en raison d’une zoonose ; par conséquent, des vaccins contre les variantes potentielles du SRAS-CoV-2 et d’autres CoV zoonotiques sont nécessaires pour lutter contre les futures épidémies.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont conçu par ordinateur des immunogènes pour susciter des anticorps contre différentes variantes du SRAS-CoV-2. Les données structurelles et de séquence ont été exploitées pour identifier les résidus variables et conservés dans les protéines de pointe CoV. Chaque résidu de pointe s’est vu attribuer une fraction de conservation, qui était la moyenne des fractions de conservation biochimique et structurelle.
La fraction de conservation structurelle a été calculée en utilisant l’alignement de séquence basé sur la structure avec un CoV particulier comme référence. C’était la fraction d’autres CoV qui s’alignaient structurellement sur un résidu donné. La fraction de conservation biochimique a été calculée à partir de l’alignement de séquences multiples avec un CoV spécifique comme référence. Il s’agissait de la fraction de séquences avec un résidu d’acide aminé de la même classe (hydrophobe, polaire, etc.) que le résidu consensus du CoV de référence.
On a émis l’hypothèse qu’un cocktail de séquences de pointes variantes pourrait induire une réponse polyclonale pour se protéger contre les variants du SRAS-CoV-2. L’idée était d’obtenir des anticorps spécifiques à la souche qui peuvent protéger contre plusieurs variantes au lieu d’anticorps largement neutralisants (bnAbs), qui ciblent les épitopes conservés. A cette fin, une liste de 37 mutations a été générée impliquant 10 résidus ; la plupart étaient spatialement proches du domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe.
Les chercheurs ont formé des réseaux de neurones à l’aide de RBD qui avaient des mutations spatialement séparées. Un réseau neuronal a été formé à l’aide d’un ensemble de données d’environ 169 000 mutants RBD avec des expressions mesurées. De plus, un réseau neuronal distinct a été formé à l’aide d’un ensemble de données d’environ 135 000 mutants RBD pour prédire l’affinité de liaison ACE2. Les réseaux neuronaux ont prédit l’expression des antigènes souhaités et leurs propriétés de liaison à l’ACE2.
Un modèle stochastique à gros grains a été utilisé pour simuler les processus qui se produisent pendant la maturation d’affinité (AM). Le modèle de calcul AM a évalué la façon dont les anticorps se génèrent en réponse à (l’immunisation avec) le pic de type sauvage (WT) et les antigènes conçus. L’objectif principal était d’identifier un schéma de vaccination utilisant les antigènes conçus qui offrent une meilleure protection contre les variantes que la vaccination avec le pic WT seul.
Résultats
En utilisant l’analyse de conservation, six antigènes (séquences 1 à 6) ont été conçus. Les réseaux de neurones ont montré des corrélations élevées sur les ensembles de test ; par conséquent, les affinités de liaison prédites des antigènes conçus et les expressions RBD ont été comparées aux variantes en circulation. Aucun antigène conçu n’a significativement réduit l’affinité de liaison ou l’expression plus que le variant circulant correspondant.
Bien que les antigènes aient été conçus avant l’apparition du variant Omicron, des mutations dans les résidus 417, 478, 484, 493 et 501 sont communes aux antigènes conçus et au variant Omicron. L’AM a été simulée après une ou deux immunisation(s) de pointe WT. Les titres de pointe anti-WT étaient élevés après une ou deux immunisations de pointe WT. Pourtant, les titres contre les protéines de pointe variantes ont été réduits en fonction de la distance mutationnelle entre les pointes variantes et WT.
Ensuite, des simulations ont été effectuées pour trouver un schéma de vaccination optimal utilisant les antigènes conçus. Les auteurs ont simulé 1) une seule immunisation avec les six antigènes conçus, 2) deux immunisations avec six antigènes, 3) une seule immunisation avec trois antigènes (séquences 1 à 3) et 4) une immunisation avec trois antigènes (séquences 1 à 3) , suivie d’une immunisation avec les séquences 4 à 6.
Les immunisations par cocktail d’antigènes avaient des titres anti-WT inférieurs à ceux de l’immunisation par WT, car les antigènes du cocktail sont mutés à partir du pic WT. Pourtant, deux immunisations avec des antigènes cocktails conservaient encore des titres anti-WT modérément élevés. Les titres anti-Beta, -Gamma et -Delta étaient plus élevés avec les antigènes cocktails qu’avec le WT. Les auteurs ont noté que l’immunisation avec des antigènes cocktails après exposition au pic WT avait des titres plus élevés que le rappel avec WT.
Les titres anti-Alpha, -Delta et -WT étaient plus élevés pour deux immunisations WT que l’immunisation hybride impliquant une exposition à WT et l’autre à des antigènes cocktails. Cela était dû à moins de mutations dans ces variantes. Cependant, les titres anti-Bêta et -Gamma étaient équivalents entre deux immunisations WT et le schéma d’immunisation hybride (WT | cocktail).
Enfin, les chercheurs ont calculé la conservation des pointes sur 12 CoV de plusieurs genres pour identifier une cible vaccinale pan-CoV. Aucun des CoV sélectionnés n’avait de séquences conservées dans le RBD, car différents CoV ont des récepteurs de cellule hôte distincts. Cependant, le domaine S2 de la pointe a divers résidus qui sont structurellement conservés dans de nombreux CoV.
Les résidus sont conservés sur plusieurs CoV car ils se chevauchent avec le peptide de fusion et le site de clivage S2′. Ces sites doivent être conservés car ils sont importants sur le plan fonctionnel. Ainsi, le développement d’anticorps dirigés contre la tige du pic de CoV peut être faisable et pourrait servir de stratégie vaccinale pan-CoV.
conclusion
Les chercheurs ont conçu six antigènes basés sur des analyses de séquences et de données structurelles et ont découvert, via des réseaux neuronaux, que les antigènes sont viables et peuvent se lier à ACE2. Ils ont montré que les cocktails d’antigènes fournissaient une immunité plus forte contre les variantes existantes du SRAS-CoV-2 que la vaccination WT et ont prédit que le cocktail de six antigènes était optimal parmi plusieurs possibilités.
