La thérapie par lymphocytes T par récepteur d’antigène chimérique, ou CAR T, est un type de thérapie relativement nouveau approuvé pour traiter plusieurs types de leucémies et de lymphomes à lymphocytes B agressifs. De nombreux patients réagissent fortement au CAR T; cependant, certains n’ont qu’une réponse courte et développent rapidement une progression de la maladie. Malheureusement, on ne comprend pas complètement pourquoi ces patients ont une progression. Dans un article publié dans Actes de la Royal Society B, Les chercheurs du Moffitt Cancer Center utilisent la modélisation mathématique pour expliquer pourquoi les cellules CAR T fonctionnent chez certains patients et pas chez d’autres.
CAR T est un type d’immunothérapie personnalisée qui utilise les propres cellules T d’un patient pour cibler les cellules cancéreuses. Les cellules T sont récoltées sur un patient et génétiquement modifiées dans un laboratoire pour ajouter un récepteur spécifique qui cible les cellules cancéreuses. Le patient subit ensuite une lymphodéplétion avec chimiothérapie pour abaisser certaines de ses cellules immunitaires normales existantes afin d’aider à l’expansion des cellules CAR T qui sont réinjectées dans le patient, où ils peuvent se mettre au travail et attaquer la tumeur.
La modélisation mathématique a été utilisée pour aider à prédire comment les cellules CAR T se comporteront après avoir été réinjectées chez les patients; cependant, aucune étude n’a encore examiné comment les interactions entre les cellules T normales et les cellules CAR T impactent la dynamique de la thérapie, en particulier comment la cinétique des cellules T non linéaires joue un rôle dans les chances de succès de la thérapie. Les chercheurs de Moffitt ont intégré les données cliniques à la modélisation mathématique et statistique pour aborder ces facteurs inconnus.
Les chercheurs démontrent que les cellules CAR T sont efficaces car elles se dilatent rapidement après avoir été réinjectées dans le patient; cependant, il est démontré que les cellules T modifiées entrent en compétition avec les cellules T normales existantes, ce qui peut limiter leur capacité à se développer.
«Le succès du traitement dépend essentiellement de la capacité des cellules CAR T à se multiplier chez le patient, et cela dépend directement de l’efficacité de la lymphodéplétion qui réduit les cellules T normales avant la perfusion de CAR T», a déclaré Frederick Locke, MD, co-responsable auteur de l’étude et vice-président du département de greffe de sang et de moelle osseuse et d’immunothérapie cellulaire à Moffitt.
Dans leur modèle, les chercheurs ont découvert que l’éradication de la tumeur est un événement aléatoire, mais potentiellement hautement probable. Malgré ce caractère aléatoire de la guérison, les auteurs ont démontré que les différences dans le moment et la probabilité de guérison sont largement déterminées par la variabilité entre les patients et les facteurs de la maladie. Le modèle a confirmé que les guérisons ont tendance à se produire tôt, dans les 20 à 80 jours avant le déclin du nombre de cellules CAR T, tandis que la progression de la maladie a tendance à se produire sur une plage de temps plus large entre 200 et 500 jours après le traitement.
Le modèle des chercheurs pourrait également être utilisé pour tester de nouveaux traitements ou proposer des conceptions d’essais cliniques raffinées. Par exemple, les chercheurs ont utilisé leur modèle pour démontrer qu’un autre cycle de thérapie par cellules CAR T nécessiterait une deuxième lymphodéplétion par chimiothérapie pour améliorer les résultats des patients.
« Notre modèle confirme l’hypothèse selon laquelle une lymphodéplétion suffisante est un facteur important dans la détermination d’une réponse durable. L’amélioration de l’adaptation des cellules CAR T pour se développer davantage et survivre plus longtemps in vivo pourrait entraîner une augmentation de la probabilité et de la durée de la réponse », a expliqué Philipp Altrock, Ph. D., auteur principal de l’étude et membre adjoint du département intégré d’oncologie mathématique de Moffitt.
La source:
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
