Les chercheurs du National Eye Institute ont cartographié l’organisation de la chromatine des cellules rétiniennes humaines, les fibres qui conditionnent 3 milliards de molécules d’ADN longues de nucléotides dans des structures compactes qui s’insèrent dans les chromosomes du noyau de chaque cellule. Le réseau complet de régulation des gènes qui en résulte donne un aperçu de la régulation de l’expression des gènes en général et de la fonction rétinienne, dans les maladies oculaires rares et courantes. L’étude publiée dans Nature Communications.
« Il s’agit de la première intégration détaillée de la topologie régulatrice du génome rétinien avec des variants génétiques associés à la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et au glaucome, deux principales causes de perte de vision et de cécité », a déclaré Anand Swaroop, Ph.D., responsable de l’étude. chercheur, chercheur principal et chef du laboratoire de neurobiologie, de neurodégénérescence et de réparation au NEI, qui fait partie des National Institutes of Health.
Les cellules rétiniennes humaines adultes sont des neurones sensoriels hautement spécialisés qui ne se divisent pas et sont donc relativement stables pour explorer comment la structure tridimensionnelle de la chromatine contribue à l’expression de l’information génétique.
Les fibres de chromatine emballent de longs brins d’ADN, qui sont enroulés autour de protéines histones, puis bouclés à plusieurs reprises pour former des structures très compactes. Toutes ces boucles créent de multiples points de contact où les séquences génétiques qui codent pour les protéines interagissent avec les séquences régulatrices des gènes, telles que les super activateurs, les promoteurs et les facteurs de transcription.
De telles séquences non codantes ont longtemps été considérées comme de « l’ADN indésirable ». Mais des études plus avancées démontrent comment ces séquences contrôlent quels gènes sont transcrits et quand, mettant en lumière les mécanismes spécifiques par lesquels les éléments régulateurs non codants exercent un contrôle même lorsque leur emplacement sur un brin d’ADN est éloigné des gènes qu’ils régulent.
En utilisant le séquençage Hi-C profond, un outil utilisé pour étudier l’organisation du génome 3D, les chercheurs ont créé une carte haute résolution qui comprenait 704 millions de points de contact dans la chromatine des cellules rétiniennes. Les cartes ont été construites à partir d’échantillons de rétine post-mortem de quatre donneurs humains.
Les chercheurs ont ensuite intégré cette carte topologique de la chromatine avec des ensembles de données sur les gènes rétiniens et les éléments régulateurs. Ce qui a émergé était une image dynamique des interactions au sein de la chromatine au fil du temps, y compris les points chauds de l’activité génique et les zones avec divers degrés d’isolement par rapport aux autres régions de l’ADN.
Ils ont trouvé des modèles distincts d’interaction au niveau des gènes rétiniens suggérant comment l’organisation 3D de la chromatine joue un rôle important dans la régulation des gènes spécifiques aux tissus.
Avoir une telle image à haute résolution de l’architecture génomique continuera à fournir des informations sur le contrôle génétique des fonctions spécifiques aux tissus. »
Anand Swaroop, Ph.D., chercheur principal de l’étude
En outre, les similitudes entre les souris et l’organisation de la chromatine humaine suggèrent une conservation entre les espèces, soulignant la pertinence des modèles d’organisation de la chromatine pour la régulation des gènes rétiniens. Plus d’un tiers (35,7%) des paires de gènes interagissant via une boucle de chromatine chez la souris l’ont également fait dans la rétine humaine.
Les chercheurs ont intégré la carte topologique de la chromatine avec des données sur les variants génétiques identifiés à partir d’études d’association à l’échelle du génome pour leur implication dans la DMLA et le glaucome, deux principales causes de perte de vision et de cécité. Les résultats indiquent des gènes causaux candidats spécifiques impliqués dans ces maladies.
La carte régulatrice intégrée du génome aidera également à évaluer les gènes associés à d’autres maladies courantes associées à la rétine telles que la rétinopathie diabétique, à déterminer l’héritabilité manquante et à comprendre les corrélations génotype-phénotype dans les maladies rétiniennes et maculaires héréditaires.
