Des chercheurs de l'Université métropolitaine de Tokyo ont découvert une nouvelle voie par laquelle les cellules contrecarrent l'action de l'alovudine, un médicament antiviral et anticancéreux important. L'endonucléase du volet protéique-1 (FEN1) s'est avérée améliorer la tolérance cellulaire en contrecarrant l'accumulation toxique d'une autre protéine, 53BP1. Un aperçu renouvelé sur le rôle sous-estimé de FEN1 promet non seulement de nouveaux traitements contre le cancer, mais aussi un moyen d'évaluer l'efficacité des traitements existants.
Les analogues nucléosidiques de terminaison en chaîne (CTNA) sont des molécules qui ressemblent étroitement aux nucléosides, les éléments constitutifs de l'ADN. Ils ont été utilisés comme traitements antiviraux et cancer depuis les années 1980 en raison de leur capacité à se lier à l'ADN lorsqu'ils sont reproduits. Étant donné que les taux de réplication sont anormalement élevés dans les cellules infectées ou cancéreuses, ces cellules prennent davantage de médicaments, supprimant leur croissance. Cependant, il y a beaucoup de choses que nous ne savons pas comment les cellules en bonne santé résistent à l'action de la toxicité de l'ACTN, limitant la façon dont nous les utilisons à bon escient. Par exemple, l'alovudine, un CTNA contenant du fluor, a été envisagée comme un traitement contre le VIH, mais les essais cliniques ont été arrêtés à la phase II en raison de leur toxicité.
Une équipe dirigée par le professeur Kouji Hirota de la Tokyo Metropolitan University a examiné les voies par lesquelles les cellules saines résistent à l'action des CTNA. Dans des travaux antérieurs sur l'alovudine, ils avaient découvert le rôle important joué par la protéine de sensibilité du cancer du sein de type I (BRCA1), un acteur clé de la réparation de l'ADN. Maintenant, ils se sont tournés vers le rôle sous-estimé joué par le flap Endonucléase-1 (FEN1), une autre protéine de réparation d'ADN responsable de la coupe de sections d'ADN simples courtes et simples suspendus à une section de réplication d'ADN appelé fragment d'Okazaki.
Dans leurs expériences avec des cellules DT40 de poulet génétiquement modifiées, un système de modèles commun, l'équipe a découvert que la suppression de FEN1 rendait les cellules extrêmement sensibles à la toxicité de l'alovudine, les vitesses de réplication ont considérablement réduit. Étonnamment, ils ont découvert que la perte supplémentaire d'un gène codant pour une protéine entièrement différente a conduit à la récupération de la tolérance à l'allodine. Connu sous le nom de 53BP1, cette protéine est connue pour s'accumuler chez les entailles dans l'ADN double brin. Cela suggère un mécanisme où un manque de FEN1 conduit d'abord à de longs surplombs, ou « des volets », à reproduire l'ADN. Lorsque l'alovudine est incorporée, le 53BP1 s'accumule autour du lambeau, entravant les autres mécanismes disponibles pour cliver le surplomb, mettant fin à la réplication de l'ADN efficace.
L'équipe a également réalisé des expériences prolongeant ses travaux précédents sur BRCA1. À l'époque, ils ont constaté que la recombinaison homologue (HR), une voie de réparation de l'ADN clé impliquant BRCA1, était significative dans leur tolérance à l'alovudine. Alors que le FEN1 ou la HR supprimée ont conduit à une résistance abaissée, ayant tous deux conduit à une suppression nettement plus importante. Cela suggère que la signification nouvellement trouvée de FEN1 est indépendante du rôle précédent identifié pour BRCA1.
Une compréhension plus approfondie de la tolérance à l'ATNA pourrait non seulement promettre de nouveaux traitements prometteurs, mais également affecter la biomarration des cellules cancéreuses qui ont souvent une carence en FEN1, et un moyen de déterminer l'efficacité des médicaments comme l'alovudine. L'équipe vise à passer à des études dans les cellules humaines et à travailler sur la façon dont de tels traitements pourraient être appliqués à différents tissus cancéreux, tels que les tumeurs solides.
Ce travail a été soutenu par les subventions JSPS Kakenhi-in-Aid (JP25K02256, JP21K19235, JP20H04337, JP22K15040 et 19KK0210), Tokao Metropolitan Government Advanced Research Number (R3- (2)), la Takeda Science Foundation et la Fondation UEHARA MEMORADE.
