Les chercheurs découvrent une forme nouvelle et unique de SLA

Dans une étude portant sur 11 patients mystères médicaux, une équipe internationale de chercheurs dirigée par des scientifiques des National Institutes of Health et de l’Uniformed Services University (USU) a découvert une nouvelle forme unique de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Contrairement à la plupart des cas de SLA, la maladie a commencé à attaquer ces patients pendant l’enfance, s’est aggravée plus lentement que d’habitude et a été liée à un gène, appelé SPTLC1, qui fait partie du système de production de graisse corporelle. Les résultats préliminaires suggèrent que la désactivation génétique de l’activité SPTLC1 serait une stratégie efficace pour lutter contre ce type de SLA.

«La SLA est une maladie paralysante et souvent mortelle qui affecte généralement les personnes d’âge moyen. Nous avons constaté qu’une forme génétique de la maladie peut également menacer les enfants. Nos résultats montrent pour la première fois que la SLA peut être causée par des changements dans la façon dont le corps métabolise les lipides », a déclaré Carsten Bönnemann, MD, chercheur principal au National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) du NIH et auteur principal de l’étude publiée dans Médecine de la nature. «Nous espérons que ces résultats aideront les médecins à reconnaître cette nouvelle forme de SLA et conduiront au développement de traitements qui amélioreront la vie de ces enfants et jeunes adultes. Nous espérons également que nos résultats pourront fournir de nouveaux indices pour comprendre et traiter d’autres formes de la maladie. »

Le Dr Bönnemann dirige une équipe de chercheurs qui utilise des techniques génétiques avancées pour résoudre certains des troubles neurologiques infantiles les plus mystérieux au monde. Dans cette étude, l’équipe a découvert que 11 de ces cas présentaient une SLA liée à des variations de la séquence d’ADN de SPLTC1, un gène responsable de la fabrication d’une classe diversifiée de graisses appelées sphingolipides.

En outre, l’équipe a travaillé avec des scientifiques dans des laboratoires dirigés par Teresa M. Dunn, Ph.D., professeur et président à l’USU, et Thorsten Hornemann, Ph.D., à l’Université de Zurich en Suisse. Ensemble, ils ont non seulement trouvé des indices sur la manière dont les variations du gène SPLTC1 conduisent à la SLA, mais ont également développé une stratégie pour contrer ces problèmes.

L’étude a commencé avec Claudia Digregorio, une jeune femme de la région des Pouilles en Italie. Son cas avait été si vexant que le pape François lui a donné une bénédiction en personne au Vatican avant qu’elle ne parte aux États-Unis pour être examinée par l’équipe du Dr Bönnemann au centre clinique du NIH.

Comme beaucoup d’autres patients, Claudia avait besoin d’un fauteuil roulant pour se déplacer et d’un tube de trachéotomie implanté chirurgicalement pour l’aider à respirer. Les examens neurologiques de l’équipe ont révélé qu’elle et les autres présentaient de nombreuses caractéristiques de la SLA, notamment des muscles gravement affaiblis ou paralysés. De plus, les muscles de certains patients présentaient des signes d’atrophie lorsqu’ils étaient examinés au microscope ou avec des scanners non invasifs.

Néanmoins, cette forme de SLA semble être différente. La plupart des patients reçoivent un diagnostic de SLA entre 50 et 60 ans. La maladie s’aggrave alors si rapidement que les patients meurent généralement dans les trois à cinq ans suivant le diagnostic. En revanche, les premiers symptômes, comme la marche des orteils et la spasticité, sont apparus chez ces patients vers l’âge de quatre ans. De plus, à la fin de l’étude, les patients avaient vécu de cinq à 20 ans de plus.

Ces jeunes patients présentaient de nombreux problèmes de neurones moteurs supérieurs et inférieurs qui sont révélateurs de la SLA. Ce qui rendait ces cas uniques était le jeune âge d’apparition et la progression plus lente des symptômes. Cela nous a amenés à nous demander ce qui sous-tend cette forme distincte de SLA.

Payam Mohassel, MD, chercheur clinique NIH et auteur principal de l’étude

Les premiers indices proviennent de l’analyse de l’ADN des patients. Les chercheurs ont utilisé des outils génétiques de nouvelle génération pour lire les exomes des patients, les séquences d’ADN contenant les instructions de fabrication des protéines. Ils ont constaté que les patients présentaient des changements visibles dans la même partie étroite du gène SPLTC1. Quatre des patients ont hérité de ces changements d’un parent. Pendant ce temps, les six autres cas semblaient être le résultat de ce que les scientifiques appellent des mutations «de novo» dans le gène. Ces types de mutations peuvent se produire spontanément lorsque les cellules se multiplient rapidement avant ou peu de temps après la conception.

Les mutations de SPLTC1 sont également connues pour provoquer un trouble neurologique différent appelé neuropathie héréditaire sensorielle et autonome de type 1 (HSAN1). La protéine SPLTC1 est une sous-unité d’une enzyme, appelée SPT, qui catalyse la première de plusieurs réactions nécessaires pour fabriquer des sphingolipides. Les mutations HSAN1 amènent l’enzyme à produire des versions atypiques et nocives des sphingolipides.

Au début, l’équipe pensait que les mutations à l’origine de la SLA qu’elles avaient découvertes pouvaient produire des problèmes similaires. Cependant, les tests sanguins des patients n’ont montré aucun signe des sphingolipides nocifs.

«À ce moment-là, nous avions l’impression d’avoir frappé un barrage routier. Nous ne pouvions pas comprendre pleinement comment les mutations observées chez les patients SLA ne montraient pas les anomalies attendues de ce que l’on savait sur les mutations SPTLC1», a déclaré le Dr Bönnemann. « Heureusement, l’équipe du Dr Dunn avait quelques idées. »

Pendant des décennies, l’équipe du Dr Dunn avait étudié le rôle des sphingolipides dans la santé et la maladie. Avec l’aide de l’équipe Dunn, les chercheurs ont réexaminé des échantillons sanguins de patients atteints de SLA et ont découvert que les niveaux de sphingolipides typiques étaient anormalement élevés. Cela suggère que les mutations ALS améliorent l’activité SPT.

Des résultats similaires ont été observés lorsque les chercheurs ont programmé des neurones cultivés dans des boîtes de Pétri pour porter les mutations causant la SLA dans SPLTC1. Le mutant porteur de neurones a produit des niveaux plus élevés de sphingolipides typiques que les cellules témoins. Cette différence a été renforcée lorsque les neurones ont été nourris avec la sérine, un acide aminé, un ingrédient clé de la réaction SPT.

Des études antérieures ont suggéré que la supplémentation en sérine peut être un traitement efficace pour HSAN1. Sur la base de leurs résultats, les auteurs de cette étude ont recommandé d’éviter la supplémentation en sérine lors du traitement des patients SLA.

Ensuite, l’équipe du Dr Dunn a réalisé une série d’expériences qui ont montré que les mutations causant la SLA empêchent une autre protéine appelée ORMDL d’inhiber l’activité du SPT.

«Nos résultats suggèrent que ces patients SLA vivent essentiellement sans frein sur l’activité SPT. Le SPT est contrôlé par une boucle de rétroaction. Lorsque les niveaux de sphingolipides sont élevés, les protéines ORMDL se lient et ralentissent le SPT. Les mutations que ces patients portent essentiellement court-circuitent cela. boucle de rétroaction », a déclaré le Dr Dunn. « Nous avons pensé que la restauration de ce frein pouvait être une bonne stratégie pour traiter ce type de SLA. »

Pour tester cette idée, l’équipe de Bönnemann a créé de petits brins interférents d’ARN conçus pour désactiver les gènes SPLTC1 mutants trouvés chez les patients. Des expériences sur les cellules cutanées des patients ont montré que ces brins d’ARN réduisaient à la fois les niveaux d’activité du gène SPLTC1 et restauraient les niveaux de sphingosine à la normale.

« Ces résultats préliminaires suggèrent que nous pourrions être en mesure d’utiliser une stratégie de silençage génique de précision pour traiter les patients atteints de ce type de SLA. En outre, nous explorons également d’autres moyens de freiner l’activité du SPT », a déclaré le Dr Bonnemann . « Notre objectif ultime est de traduire ces idées en traitements efficaces pour nos patients qui n’ont actuellement aucune option thérapeutique. »