Le cancer est une maladie dévastatrice et est la deuxième cause de décès aux États-Unis. Les mutations de l’ADN peuvent résulter d’une exposition aux rayons ultraviolets ou aux rayons X ou à certains produits chimiques connus sous le nom de cancérogènes ; cependant, nos cellules ont développé des mécanismes pour surveiller et réparer l’ADN endommagé.
La stabilité du génome peut également être menacée par la traduction de certains ARN messagers (ARNm). L’ARNm, copié à partir de l’ADN, sert de code génétique pour la construction des protéines. Certains ARNm sont connus pour être associés à des métastases cancéreuses. Pour contrer cette menace, une protéine spécifique, la ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène E1 (hnRNP E1), lie ces ARNm et les empêche de fabriquer des protéines. Des chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud ont déjà démontré comment hnRNP E1 se lie aux ARN associés aux métastatiques pour inhiber leur traduction. hnRNP E1 lie l’ARN dans le cytoplasme de la cellule, mais la protéine peut également être trouvée dans le noyau de la cellule. Cela a conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse que hnRNP E1 pourrait également interagir avec l’ADN. Leurs résultats, publiés en ligne le 16 juillet dans la revue Alliance des sciences de la vie, décrivent un nouveau rôle pour hnRNP E1 dans la liaison de l’ADN dans le noyau.
Nous avons découvert que cette protéine de liaison à l’ARN a non seulement une large fonction de liaison à l’ARN, mais qu’elle se lie également à des séquences similaires sur l’ADN. La protéine se lie à l’ADN d’une manière spécifique à la séquence et à la structure pour maintenir l’intégrité du génome et détecter ou prévenir les dommages à l’ADN. »
Bidyut K. Mohanty PhD, auteur principal de l’étude et professeur adjoint, College of Medicine, Medical University of South Carolina
La façon dont hnRNP E1 se lie et interagit avec l’ARN a été largement étudiée, mais la découverte de Mohanty selon laquelle hnRNP E1 se lie également à l’ADN a ouvert de nouvelles voies de recherche à explorer. La liaison à l’ADN de hnRNP E1 n’est pas limitée à quelques sites, mais la protéine a plutôt une pléthore de sites de liaison potentiels sur le génome, lui permettant de détecter ou de prévenir les dommages à l’ADN dans tout le génome.
Le groupe a également découvert que hnRNP E1 se lie à une structure spécifique qui peut se former sur l’ADN connue sous le nom de motif I. Les motifs I se forment dans des régions enrichies en cytosine nucléotidique et agissent comme des régulateurs de l’expression des gènes. Parce que l’ADN est formé de liaisons spécifiques entre les nucléotides, appelées appariements de bases, de nombreuses bases guanines se trouvent à l’opposé des motifs I riches en cytosine. Ces régions riches en guanine ont le potentiel de former leur propre structure connue sous le nom de G-quadruplexes (G4). Les G4 sont présents au début de plusieurs oncogènes (gènes qui contribuent à la formation de cellules tumorales). Cependant, on ne sait pas si les motifs I et les G4 peuvent exister en même temps ou s’ils s’excluent mutuellement. Ainsi, la liaison de hnRNP aux régions du motif I pourrait supprimer la formation de structures G4 afin de protéger la cellule.
Mohanty a émis l’hypothèse que hnRNP E1 protégerait contre l’instabilité génomique en maintenant les motifs I et en supprimant les G4. En effet, des expériences utilisant des cellules qui n’ont pas de hnRNP E1 ont montré une diminution des motifs I tout en montrant simultanément des augmentations des G4, des signaux de dommages à l’ADN et des mutations. Le traitement de ces cellules avec des agents endommageant l’ADN supplémentaires, tels que les UV et l’hydroxyurée (un cancérogène), a entraîné une intensification de la réponse des cellules aux dommages de l’ADN, ce qui les a amenées à arrêter de progresser dans le cycle cellulaire.
« Cette protéine, impliquée dans la prévention des métastases, peut également jouer un rôle en tant que protéine de détection des dommages à l’ADN. C’est un excellent point de départ pour de futures études », a déclaré Joseph Karam, deuxième auteur et étudiant diplômé du département de biochimie.
Ces résultats ont une grande pertinence pour le domaine de la génétique et de la biologie du cancer. Depuis des décennies, les chercheurs étudient la contribution des G4 à la biologie du cancer. En raison de son association avec des oncogènes, ces régions ont été la cible de la conception de médicaments et de thérapies anticancéreuses. Comprendre les interactions protéine-ADN se produisant sur les sites opposés aux G4 peut contribuer à l’efficacité de ces médicaments, facilitant ainsi un meilleur ciblage et une meilleure spécificité des médicaments.
