Le traitement des infections fongiques est souvent entravé par des agents pathogènes fongiques qui ne répondent pas ou sont tolérants aux médicaments antifongiques. Une équipe de chercheurs de la Charité – Universitätsmedizin Berlin et du Francis Crick Institute vient d’identifier la coopération microbienne comme l’une des causes de cette tolérance aux médicaments. Une relation de collaboration et des interactions au niveau métabolique profitent à l’ensemble de la communauté des cellules de levure, tant en termes de croissance que de survie. Le mécanisme sous-jacent, qui a été décrit dans Microbiologie naturelleouvre de nouvelles voies dans le développement de meilleures thérapies antimicrobiennes.
Les infections fongiques représentent un problème de santé de plus en plus important et sont plus dangereuses qu’on ne le pensait auparavant. Chaque année, plus de personnes dans le monde sont tuées par des infections fongiques invasives que par le paludisme, et pourtant il n’y a que trois classes de médicaments antifongiques qui peuvent traiter ces infections. L’utilisation clinique de ces médicaments est toutefois entravée par le fait que les micro-organismes qui causent les infections développent souvent une tolérance à ces « antimycotiques », ce qui signifie que le traitement échoue souvent.
Comment se développe cette tolérance aux médicaments ? Quel rôle jouent les interactions microbiennes et quels bénéfices y sont associés ? Une équipe composée de chercheurs de la Charité à Berlin et du Francis Crick Institute à Londres a découvert un mécanisme qui relie les interactions métaboliques microbiennes à la tolérance aux médicaments.
Nous avons découvert que les cellules de levure s’engagent fréquemment et activement les unes avec les autres, et que ces interactions impliquent l’échange de métabolites. Nous avons également pu montrer comment cela crée à la fois des avantages de croissance et une tolérance aux antimycotiques courants. »
Prof. Dr. Markus Ralser, dernier auteur de l’étude, directeur de l’Institut de biochimie de la Charité et chef de groupe à l’Institut Francis Crick
L’article publié marque la première étape impressionnante d’un projet qui a été lancé en 2020 et qui est mené en collaboration avec l’Université de Tel Aviv. Dédié à l’étude de la tolérance aux médicaments dans les infections fongiques, le projet est soutenu par une bourse Synergy Grant du Conseil européen de la recherche (ERC).
Les communautés microbiennes comprennent à la fois des cellules qui fonctionnent normalement et des cellules dont le métabolisme est altéré. Ces dernières (également appelées cellules auxotrophes) ont perdu la capacité de produire certains métabolites essentiels et doivent à la place les absorber à partir de cellules métaboliquement compétentes (prototrophes) présentes dans leur environnement. La question de savoir si, et dans quelle mesure, les cellules de cette communauté bénéficient de cette existence commune était restée auparavant l’un des principaux problèmes non résolus dans le domaine de la microbiologie. Désormais, les auteurs de cette étude ont pu percer au moins une partie du mystère.
Afin d’étudier la coexistence de ces différents types cellulaires, les chercheurs ont utilisé une approche métagénomique, c’est-à-dire qu’ils ont analysé la composition génétique de toutes les communautés microbiennes présentes dans l’environnement. À l’aide d’un ensemble de données recueillies auprès de nombreux laboratoires et comprenant des données sur plus de 12 000 communautés d’espèces microbiennes du monde entier, les chercheurs ont découvert que les communautés contenant à la fois des cellules auxotrophes et prototrophes sont extrêmement courantes. « Ces cellules métaboliquement déficientes (auxotrophes) sont particulièrement courantes dans les communautés coopératives liées à l’hôte – en particulier dans le microbiome intestinal – où elles semblent bénéficier d’un avantage », explique le professeur Einstein Ralser. « Nous soupçonnons que leur ubiquité peut s’expliquer par des changements dans leur environnement métabolique partagé, en particulier l’environnement fourni par l’hôte qui contient les métabolites requis. »
Afin de comprendre les mécanismes biochimiques sous-jacents, les chercheurs ont utilisé un modèle de coopération métabolique chez la levure qui leur a permis d’observer isolément des populations de cellules métaboliquement déficientes et métaboliquement compétentes. Ils ont ensuite analysé ces populations cellulaires à l’aide de technologies de pointe en protéomique et métabolomique à haut débit, en plus de la modélisation métabolique et des tests de sensibilité aux médicaments. En combinant ces technologies, les chercheurs ont découvert que les micro-organismes métaboliquement déficients qui vivent dans des communautés coopératives aux côtés de ceux métaboliquement compétents adaptent leurs métabolismes pour favoriser l’exportation de métabolites. Notamment, cette stratégie permet également à ces micro-organismes d’éjecter plus facilement une gamme de substances antimicrobiennes.
« Ce mécanisme présente des avantages pour les deux populations cellulaires », résume le Pr Ralser. Il poursuit : « En augmentant leur activité d’exportation, les micro-organismes métaboliquement interactifs contribuent à créer un environnement commun riche en métabolites, dont les cellules de la communauté ont besoin pour leur croissance et leur survie. Cela signifie que même les micro-organismes métaboliquement compétents bénéficient de cette relation de coopération. De plus, les niveaux d’ingrédients médicamenteux actifs à l’intérieur des cellules sont réduits, ce qui rend les cellules plus tolérantes à des centaines de substances antimicrobiennes. » Les résultats de cette étude ouvrent de nouveaux horizons qui dépassent les limites de l’écologie microbienne. On espère que d’autres études, qui exploreront dans quelle mesure la tolérance microbienne est déterminée par le métabolisme et l’environnement métabolique, aideront à développer de nouvelles générations de médicaments antifongiques.
