Les chercheurs identifient le mécanisme épigénétique responsable de la susceptibilité au stress à vie

Une modification épigénétique qui se produit dans un type de cellule majeur dans les circuits de récompense du cerveau contrôle la façon dont le stress au début de la vie augmente la vulnérabilité à un stress supplémentaire à l’âge adulte, ont appris des chercheurs de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï. Dans une étude en Neuroscience de la nature, l’équipe a également signalé qu’un inhibiteur à petite molécule de l’enzyme responsable de cette modification, actuellement en cours de développement en tant que médicament anticancéreux, était capable d’inverser la vulnérabilité accrue au stress à vie chez les modèles animaux.

On sait depuis longtemps que les expositions au stress tout au long de la vie contrôlent la sensibilité à vie au stress ultérieur. Ici, nous avons découvert un mécanisme moléculaire clé qui médiatise les effets durables de ce stress. Ce faisant, nous avons généré une cible biologique exploitable pour le traitement de la susceptibilité induite par le stress au début de la vie, ce qui pourrait ouvrir la porte à des études cliniques potentielles de cette cible pharmacologique pour contrôler les troubles dépressifs associés au stress. « 

Hope Kronman, MD, auteur principal, étudiant au doctorat au Nash Family Department of Neuroscience et The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine à Mount Sinai

Une histoire de stress à vie est le facteur de risque connu de dépression le plus important chez l’homme. Des études antérieures ont montré que le stress au début de la vie multiplie par trois le risque de dépression chez l’adulte, en fonction de son moment, de son intensité et de ses caractéristiques spécifiques. Le stress au début de la vie est également connu pour augmenter la probabilité de sensibilité comportementale au stress plus tard dans la vie et pour avoir des effets particulièrement forts sur le noyau accumbens, un composant essentiel du système de récompense du cerveau.

L’étude Mount Sinai s’est concentrée sur les modifications épigénétiques au sein des cellules; ce sont des changements chimiques dans l’activité des gènes qui ne sont pas déclenchés par notre code ADN hérité, mais par des molécules qui régulent quand, où et dans quelle mesure notre matériel génétique est activé. Les chercheurs ont identifié un mécanisme épigénétique jusqu’alors inconnu qui médie les effets durables du stress précoce -; un mécanisme connu sous le nom de H3K79me2 (déméthylation de la Lysine 79 de l’histone H3) -; dans le noyau accumbens. Le stress au début de la vie induit ce mécanisme de manière sélective dans les neurones épineux moyens de type D2 du noyau accumbens et reprogramme ainsi les cellules pour augmenter la vulnérabilité à un deuxième épisode de stress à l’âge adulte.

La découverte de ce mécanisme impliquait des approches impartiales pour rechercher quelle modification épigénétique – sur plusieurs centaines – est la plus susceptible de médier les effets du stress au début de la vie dans le noyau accumbens. Les chercheurs ont utilisé une technique appelée protéomique pour révéler que H3K79me2 est la modification épigénétique la plus fortement régulée par le stress précoce dans cette région du cerveau et, en parallèle, ont utilisé le séquençage de l’ARN pour montrer que l’enzyme épigénétique la plus hautement régulée est DOT1L, qui catalyse H3K79me2 .

L’importance d’utiliser une approche impartiale ou ouverte pour identifier les mécanismes cruciaux de la pathophysiologie de la maladie a été soulignée par l’auteur principal de l’étude, Eric J. Nestler, MD, PhD, directeur du Friedman Brain Institute et Nash Family Professor of Neuroscience à l’Icahn. École de médecine du mont Sinaï. « Grâce à cette approche, nous avons pu découvrir le rôle essentiel joué par ce type de modification d’histone sur plusieurs centaines dans la médiation de la capacité du stress tôt dans la vie à augmenter la sensibilité au stress et potentiellement à la dépression au cours de la vie. »

Le Dr Nestler et son équipe ont en outre montré que la manipulation de l’enzyme DOT1L dans les neurones épineux moyens D2 du noyau accumbens contrôle de manière bidirectionnelle la sensibilité au stress. Autrement dit, l’augmentation de DOT1L dans ce type de cellule augmente la vulnérabilité au stress dans les modèles animaux, tandis que la diminution de DOT1L a l’effet inverse. «Grâce à l’utilisation du séquençage de l’ARN, nous avons ensuite démontré que la surexpression de DOT1L récapitule de façon spectaculaire les changements d’expression génique qui se produisent à partir du stress précoce, alors que la suppression du DOT1L bloque considérablement la capacité du stress précoce à produire des changements d’expression génique», explique le Dr Nestler.

Cette enquête a permis aux chercheurs de tester l’effet d’un inhibiteur sélectif à petites molécules du DOT1L, le pinométostat, actuellement en phase d’essais cliniques avancés pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë. Dans la première exploration de l’effet du médicament sur les modèles de maladies neuropsychiatriques, l’équipe de Mount Sinai a découvert que des injections deux fois par jour de l’inhibiteur inversaient les effets d’amorçage de sensibilité du stress précoce chez les animaux adultes, sans produire d’effets secondaires détectables.

«Nous sommes très encouragés par ces découvertes qui soutiennent l’utilisation possible du nouveau mécanisme de stress précoce que nous avons identifié à des fins thérapeutiques», déclare le Dr Kronman. « Ils révèlent une voie fondamentalement nouvelle pour le développement de traitements améliorés pour la dépression, qui sont nécessaires de toute urgence étant donné que plus d’un tiers de toutes les personnes atteintes de ce syndrome ne sont pas correctement traitées avec les thérapies actuelles. »