Les BMMF, les nouveaux agents infectieux présents dans les produits laitiers et les sérums bovins, jouent-ils un rôle dans le développement du cancer colorectal? Les scientifiques dirigés par Harald zur Hausen ont détecté les agents pathogènes chez les patients atteints de cancer colorectal à proximité de tumeurs. Les chercheurs montrent que les BMMF déclenchent une inflammation chronique locale, qui peut provoquer des mutations via des molécules d’oxygène activées et ainsi favoriser le développement du cancer sur le long terme. Les BMMF et les marqueurs inflammatoires étaient significativement plus fréquemment détectables à proximité de tumeurs intestinales malignes que dans le tissu intestinal d’individus sans tumeur.
Il y a quelques années, des scientifiques dirigés par Ethel-Michele de Villiers au Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont découvert une nouvelle forme d’agents infectieux dans les produits laitiers et les sérums bovins. Il s’agissait d’éléments d’ADN en forme d’anneau qui présentaient une grande similitude avec les séquences de certains plasmides bactériens. Ils ont été dénommés « Bovine Meat and Milk Factors » (BMMF) après leur origine dans les produits bovins.
De Villiers, avec Harald zur Hausen, avait retrouvé les agents infectieux tout en testant une hypothèse: sur la base d’observations épidémiologiques, le prix Nobel zur Hausen avait postulé un lien possible entre la consommation de viande bovine ou de produits laitiers et l’incidence du cancer colorectal .
Il nous a semblé probable qu’un agent infectieux transmis des bovins domestiques européens aux humains était associé au développement du cancer colorectal. «
Harald zur Hausen, Centre allemand de recherche sur le cancer
Parallèlement, de Villiers a pu isoler plus d’une centaine de ces agents différents des produits laitiers. Les BMMF peuvent se multiplier dans les cellules humaines, où ils produisent un produit protéique, Rep, dont ils ont besoin pour se multiplier. Mais comment pourraient-ils contribuer au développement du cancer colorectal?
Les scientifiques de l’équipe de Timo Bund au DKFZ ont maintenant soigneusement étudié cette question à l’aide d’échantillons de tissus provenant d’un cancer colorectal et d’un intestin sain. Pour détecter les agents pathogènes, les chercheurs ont utilisé des anticorps générés contre la protéine Rep. Cela leur a permis de détecter les BMMF dans 15 des 16 échantillons de tissus de cancer colorectal.
À la surprise des scientifiques, la coloration de coupes de tissus à l’aide de ces anticorps a révélé: Ce ne sont pas les cellules cancéreuses elles-mêmes qui contenaient la protéine Rep, mais les cellules à proximité immédiate des tumeurs. En particulier, l’anticorps a détecté la protéine Rep dans la lamina propria, la couche de tissu conjonctif située sous la muqueuse intestinale, et là surtout au voisinage des cryptes intestinales. À partir de ces cellules Rep positives, les chercheurs ont également pu isoler l’ADN de BMMF qui était étroitement lié aux agents pathogènes déjà isolés à partir d’échantillons de lait.
L’équipe de recherche soupçonne que la présence de BMMF pourrait déclencher des processus inflammatoires chroniques dans les tissus intestinaux. Une indication d’une inflammation serait la présence de macrophages pro-inflammatoires. En effet, ces cellules inflammatoires ont été retrouvées à proximité immédiate des tumeurs. Fait intéressant, les signaux pour la protéine Rep et pour le marqueur macrophage CD68 étaient presque congruents: Rep est donc présent immédiatement autour ou dans les macrophages.
Mais la présence de BMMF et l’inflammation chronique associée sont-elles vraiment associées au cancer colorectal? Pour le savoir, Bund et ses collègues ont recherché la signalisation combinée Rep / CD68 dans des échantillons de cancer colorectal et les ont comparés à des échantillons de tissu colorectal d’un groupe de sujets témoins plus jeunes sans cancer. Chez les patients cancéreux, 7,3% de toutes les cellules intestinales de l’environnement tumoral étaient positives pour les signaux combinés Rep / CD68. Dans les cellules intestinales du groupe témoin, ce chiffre était significativement plus bas à seulement 1,7 pour cent.
Une autre indication de processus inflammatoires était les niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène qu’Ethel-Michele de Villiers, Timo Bund et ses collègues ont détecté dans l’environnement des cellules Rep-positives. «Ces radicaux oxygénés favorisent le développement de mutations génétiques», explique Harald zur Hausen.
Les inflammations étaient particulièrement localisées à proximité immédiate des cryptes intestinales. Ces cavités tubulaires abritent les cellules souches intestinales, responsables de la régénération constante de la muqueuse intestinale. Les cellules souches intestinales produisent en continu de grandes quantités de cellules progénitrices, qui se divisent rapidement et sont exposées à cette influence favorisant les mutations. Plus les mutations s’accumulent, plus le risque que des gènes soient également touchés, ce qui entraînera une spirale incontrôlable de croissance cellulaire, est élevé. On sait que l’inflammation chronique est à l’origine du cancer, un exemple bien connu étant le développement d’un cancer du foie à la suite d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C.
« Nous considérons donc les BMMF comme des cancérogènes indirects, qui agissent probablement sur les cellules de division de la muqueuse intestinale pendant des décennies », a déclaré zur Hausen. Il émet l’hypothèse que l’infection par les BMMF survient généralement tôt dans la vie, au moment du sevrage.
«Les résultats soutiennent notre hypothèse selon laquelle la consommation de lait et de bœuf est causalement liée au développement du cancer colorectal, et ouvre en même temps des possibilités d’intervention préventive», explique zur Hausen. Par exemple, la détection précoce des BMMF pourrait identifier les personnes particulièrement à risque, qui devraient alors rechercher un dépistage du cancer colorectal en temps opportun.
La source:
Centre allemand de recherche sur le cancer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ)
Référence du journal:
Bund, T., et coll. (2021) Analyse des lésions inflammatoires chroniques du côlon pour l’expression de l’antigène BMMF Rep et les interactions des macrophages CD68. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2025830118.
