Une étude récente par des chercheurs de l'Université du Kansas et publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv * révèle que la protéine Mac1 impliquée dans le processus d'infection du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a une structure et une activité remarquablement similaires dans tous les coronavirus – ce qui suggère que de futurs traitements ciblant cette protéine pourraient exercer une large activité antivirale.
Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule apoptotique (verte) fortement infectée par des particules du virus SARS-COV-2 (violet), isolée d'un échantillon de patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID
Le SRAS-CoV-2 a récemment émergé en tant que pathogène humain et a déjà conduit à une pandémie mondiale de coronavirus 2019 (COVID-19) qui a causé près de 300000 décès dans le monde (au 13 mai 2020). Comme il n'existe actuellement aucun vaccin ni traitement approuvé, de nouvelles approches thérapeutiques sont désespérément nécessaires.
Bien que la majeure partie de son génome soit similaire à plus de 80% au coronavirus d'origine du SRAS (SARS-CoV), il existe des régions où la conservation des acides aminés est nettement inférieure. Et bien que la divergence entre la glycoprotéine de pointe et plusieurs protéines accessoires était attendue, certaines protéines non structurelles montrent également des disparités par rapport au virus du SRAS d'origine et au coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), qui pourraient, à leur tour, affecter la biologie du SRAS -CoV-2.
Sommaire
L'importance d'un macrodomaine hautement conservé
Le génome de tous les coronavirus contient un code pour un macrodomaine 1 hautement conservé (Mac1) au sein de la protéine non structurale 3 (nsp3). Ce microdomaine se lie et supprime l'ADP-ribose des protéines (également appelé ADP-ribosylation), qui est autrement ajouté après le processus de traduction, c'est à dire., lorsque les protéines sont fabriquées à partir d'un modèle d'information génétique du virus.
Ce domaine protéique est en fait pivot pour la pathogenèse des coronavirus; plus spécifiquement, Mac1 s'oppose probablement à la ribosylation antivirale médiée par l'hôte qui agit comme une partie de la réponse de l'hôte aux infections virales.
L'importance fonctionnelle et la capacité de provoquer des maladies de Mac1 ont déjà été démontrées dans plusieurs rapports de recherche, ce qui en fait un candidat idéal pour le développement de nouveaux médicaments – principalement en raison de ses activités biochimiques au sein des coronavirus, ainsi que de sa structure hautement conservée.
Cependant, comprendre sa biochimie exacte et son activité enzymatique sont les premières étapes clés avant toute considération thérapeutique réelle. Par conséquent, un groupe de recherche de plusieurs laboratoires de l'Université du Kansas à Lawrence (Kansas) a décidé d'élucider ce problème de recherche.
L'arme universelle des coronavirus
Ces scientifiques ont affiné et vérifié la structure cristalline de SARS-CoV-2 Mac1 (en complexe avec ADP-ribose) à une résolution de 2,2-Angstrom. Sachant qu'un Angstrom représente environ un milliardième de mètre, nous pouvons être certains que nous disposons désormais de nombreuses informations structurelles pour aider dans tous les efforts de développement de médicaments.
Après avoir observé en détail les similitudes structurelles et fonctionnelles entre les macrodomaines viraux, les chercheurs ont ensuite émis l'hypothèse que SARS-CoV-2 Mac1 avait une liaison et une activité hydrolytique similaires à celles des autres enzymes du coronavirus Mac1.
Et en effet, il a été démontré que Mac1 de SARS-CoV-2, SARS-CoV et MERS-CoV partagent des plis structurels similaires et des modes de liaison ADP-ribose. De plus, les trois protéines Mac1 du coronavirus se lient à l'ADP-ribose avec de faibles affinités micromolaires.
Le rôle de Mac1 dans la réplication et la pathogenèse de l'infection coronavirale a jusqu'à présent été principalement évalué en discernant la mutation d'une asparagine d'acide aminé hautement conservée en alanine d'acide aminé. Bien que cette mutation particulière ait des effets minimes sur la réplication virale dans les cellules transformées, elle réduit la charge virale, entraîne une réponse accrue à l'interféron et atténue fermement le SARS-CoV dans un modèle d'infection murin.
Activité antivirale potentiellement étendue
Cette recherche a montré que les protéines Mac1 du SRAS-CoV-2 et d'autres coronavirus sont des ADP-ribosylhydrolases très efficaces avec une activité étonnamment similaire, suggérant que les composés ciblant les protéines Mac1 du coronavirus peuvent exercer une large activité antivirale contre ce groupe viral.
Mais cela peut également avoir des implications sur la régulation des interférons, qui sont des cytokines recrutées en réponse aux infections virales. «Le ciblage de Mac1 peut également avoir l'avantage d'améliorer la réponse immunitaire innée, car nous avons montré que Mac1 est nécessaire pour que certains coronavirus bloquent la production d'interféron», expliquent les auteurs de l'étude.
Cet article a également révélé certaines améliorations méthodologiques. Alors que les études précédentes sur la macrodomaine de-ADP-ribosylation utilisaient un substrat radiomarqué, ce groupe de recherche a obtenu des données reproductibles et robustes en utilisant un panel d'anticorps monoclonaux conçus pour reconnaître spécifiquement le mono-ADP-ribose.
« L'utilisation de ces anticorps devrait améliorer la faisabilité de ce test pour de nombreux laboratoires qui ne sont pas équipés pour des travaux radioactifs », déclarent les auteurs de l'étude sur l'amélioration des futurs efforts de recherche sur ce sujet.
Orientations futures de la recherche
« Les études futures pourraient utiliser la structure SAR1-CoV-2 Mac1 pour identifier les mécanismes qu'elle utilise pour se lier à ses substrats protéiques biologiquement pertinents, éliminer l'ADP-ribose de ces protéines et éventuellement définir la fonction précise de Mac1 dans la réplication et la pathogenèse du CoV » , soulignent les chercheurs de l'étude.
Et en effet, de telles recherches seront cruciales pour la conception et le développement d'inhibiteurs hautement spécifiques de Mac1 pour une éventuelle utilisation thérapeutique afin d'atténuer la pandémie actuelle de COVID-19, mais également toute autre future éclosion potentielle de coronavirus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.