Alors que le monde attend avec impatience un vaccin sûr et efficace pour prévenir les infections dues au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le virus à l'origine de la pandémie de COVID-19, les chercheurs se concentrent également sur une meilleure compréhension de la façon dont le SRAS-CoV- 2 attaque le corps à la recherche d'autres moyens d'arrêter son impact dévastateur.
La clé d'une possibilité -; bloquer une protéine qui permet au virus de tourner le système immunitaire contre les cellules saines -; a été identifié dans une étude récente menée par une équipe de chercheurs de Johns Hopkins Medicine.
Sur la base de leurs découvertes, les chercheurs pensent que l'inhibition de la protéine, connue sous le nom de facteur D, réduira également les réactions inflammatoires potentiellement mortelles que de nombreux patients ont au virus.
Rendre la découverte encore plus excitante est qu'il existe peut-être déjà des médicaments en développement et en test pour d'autres maladies qui peuvent faire le blocage requis.
L'étude est publiée dans le numéro du 2 septembre 2020 de la revue Du sang.
Les scientifiques savent déjà que les protéines de pointe à la surface du virus SRAS-CoV-2 -; faire ressembler l'agent pathogène à la boule épineuse d'une masse médiévale -; sont le moyen par lequel il se fixe aux cellules ciblées pour l'infection.
Pour ce faire, les pointes saisissent d'abord le sulfate d'héparane, une grosse molécule de sucre complexe trouvée à la surface des cellules des poumons, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses constituant la plupart des organes.
Facilité par sa liaison initiale avec le sulfate d'héparane, le SARS-CoV-2 utilise ensuite un autre composant de surface cellulaire, la protéine connue sous le nom d'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), comme porte d'entrée dans la cellule attaquée.
L'équipe de médecine de Johns Hopkins a découvert que lorsque le SRAS-CoV-2 lie le sulfate d'héparane, il empêche le facteur H d'utiliser la molécule de sucre pour se lier aux cellules.
La fonction normale du facteur H est de réguler les signaux chimiques qui déclenchent l'inflammation et empêchent le système immunitaire de nuire aux cellules saines. Sans cette protection, les cellules des poumons, du cœur, des reins et d'autres organes peuvent être détruites par le mécanisme de défense naturel destiné à les protéger.
Des recherches antérieures ont suggéré qu'en plus d'attacher le sulfate d'héparane, le SRAS-CoV-2 active une série en cascade de réactions biologiques -; ce que nous appelons la voie alternative du complément, ou APC -; qui peut entraîner une inflammation et une destruction cellulaire si le système immunitaire est mal dirigé vers des organes sains. Le but de notre étude était de découvrir comment le virus active cette voie et de trouver un moyen de l'inhiber avant que les dommages ne surviennent. «
Robert Brodsky, MD, Sétude Senior Author et Ddirecteur, Division d'hématologie, École de médecine de l'Université Johns Hopkins
L'APC est l'un des trois processus de réaction en chaîne impliquant la division et la combinaison de plus de 20 protéines différentes -; connues sous le nom de protéines du complément -; qui s'active généralement lorsque des bactéries ou des virus envahissent le corps.
Le produit final de cette cascade de complément, une structure appelée complexe d'attaque membranaire (MAC), se forme à la surface de l'envahisseur et provoque sa destruction, soit en créant des trous dans les membranes bactériennes, soit en perturbant l'enveloppe externe d'un virus.
Cependant, les MAC peuvent également apparaître sur les membranes des cellules saines. Heureusement, les humains ont un certain nombre de protéines du complément, y compris le facteur H, qui régulent l'APC, la maintiennent sous contrôle et, par conséquent, protègent les cellules normales des dommages causés par les MAC.
Dans une série d'expériences, Brodsky et ses collègues ont utilisé du sérum sanguin humain normal et trois sous-unités de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 pour découvrir exactement comment le virus active l'APC, détourne le système immunitaire et met en danger les cellules normales.
Ils ont découvert que deux des sous-unités, appelées S1 et S2, sont les composants qui lient le virus au sulfate d'héparane -; déclencher la cascade APC et empêcher le facteur H de se connecter au sucre -; et à son tour, la désactivation de la régulation du complément par laquelle le facteur H dissuade une réponse immunitaire mal dirigée.
À leur tour, disent les chercheurs, la réponse du système immunitaire aux produits chimiques libérés par la lyse des cellules tuées pourrait être responsable des dommages aux organes et des défaillances observés dans les cas graves de COVID-19.
Plus particulièrement, dit Brodsky, l'équipe de recherche a découvert qu'en bloquant une autre protéine du complément, connue sous le nom de facteur D, qui agit immédiatement en amont dans la voie du facteur H, ils ont pu arrêter la chaîne destructrice d'événements déclenchés par le SRAS-CoV-2.
«Lorsque nous avons ajouté une petite molécule qui inhibe la fonction du facteur D, l'APC n'a pas été activée par les protéines de pointe du virus», explique Brodsky. « Nous pensons que lorsque les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 se lient au sulfate d'héparane, cela déclenche une augmentation de la destruction des cellules normales par le complément, car le facteur H, un régulateur clé de l'APC, ne peut pas faire son travail. »
Pour mieux comprendre ce qui se passe, Brodsky dit de penser à l'APC comme à une voiture en mouvement.
«Si les freins sont désactivés, la pédale d'accélérateur peut être enfoncée sans retenue, ce qui entraînera très probablement une collision et une destruction», explique-t-il. « Les protéines de pointe virale désactivent les freins biologiques, le facteur H, permettant à la pédale d'accélérateur, le facteur D, d'accélérer le système immunitaire et de provoquer une dévastation des cellules, des tissus et des organes. Inhiber le facteur D, les freins peuvent être réappliqués et le système immunitaire réinitialisé . «
Brodsky ajoute que la mort cellulaire et les dommages aux organes dus à une APC mal orientée associée à la suppression du facteur H sont déjà connus pour se produire dans plusieurs maladies humaines liées au complément, y compris la dégénérescence maculaire liée à l'âge, une des principales causes de perte de vision chez les personnes de 50 ans et plus; et le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), une maladie rare qui provoque des caillots pour bloquer le flux sanguin vers les reins.
Brodsky et ses collègues espèrent que leur travail encouragera davantage d'études sur l'utilisation potentielle contre COVID-19 de médicaments inhibiteurs du complément déjà en cours pour d'autres maladies.
« Il existe un certain nombre de ces médicaments qui seront approuvés par la FDA et en pratique clinique dans les deux prochaines années », déclare Brodsky. « Peut-être qu'un ou plusieurs d'entre eux pourraient être associés à des vaccins pour aider à contrôler la propagation du COVID-19 et éviter de futures pandémies virales. »
La source:
Référence du journal:
Yu, J., et al. (2020) L'activation directe de la voie alternative du complément par les protéines de pointe du SARS-CoV-2 est bloquée par l'inhibition du facteur D. Du sang. doi.org/10.1182/blood.2020008248.
