Des chercheurs britanniques ont démontré le potentiel de moduler l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) en tant que nouvelle approche thérapeutique dirigée par l’hôte pour se protéger contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Le récepteur ACE2 humain est la principale structure hôte à laquelle se lie le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) comme étape initiale du processus d’infection.
« Parce que les traitements dirigés par l’hôte ne ciblent pas le virus, ils sont moins sensibles à la résistance et plus susceptibles d’être efficaces contre plusieurs variantes virales », écrit Fotios Sampaziotis du Wellcome Medical Research Council Cambridge Stem Cell Institute et ses collègues.
Les chercheurs ont identifié le récepteur farnésoïde X (FXR) des acides biliaires comme régulateur direct de la transcription de l’ACE2 dans plusieurs tissus touchés par COVID-19, y compris les tissus gastro-intestinaux et respiratoires.
Ils ont également montré que les antagonistes de FXR réduisaient les niveaux d’ACE2 et réduisaient la sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les organoïdes pulmonaires, cholangiocytaires et intestinaux. Ces composés comprenaient un médicament en vente libre appelé z-guggulstérone (ZGG) et un médicament hors brevet appelé acide ursodésoxycholique (UDCA).
« Nous identifions une nouvelle fonction de FXR dans le contrôle de l’expression de l’ACE2 et apportons la preuve que cette approche pourrait être bénéfique pour réduire l’infection par le SRAS-CoV-2 », explique l’équipe.
Sampaziotis et ses collègues demandent que les résultats soient validés dans des essais cliniques prospectifs en double aveugle.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Les options de traitement pour une maladie établie sont limitées
Le déploiement massif de la vaccination pour se protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2 représente l’approche la plus prometteuse pour réduire la transmission du virus et lutter contre la pandémie de COVID-19.
Cependant, les vaccins développés jusqu’à présent ne sont pas efficaces contre les maladies établies. Ils sont limités par l’émergence de variants viraux résistants aux vaccins et un manque d’approvisionnement dans certains pays.
Les options de traitement pour une maladie établie sont également limitées, les médicaments actuellement utilisés tels que la dexaméthasone et le remdesivir n’améliorant les résultats cliniques que dans des groupes de patients spécifiques.
Les récepteurs hôtes du SRAS-CoV-2 représentent des cibles thérapeutiques idéales car ils sont essentiels à l’entrée et à l’infection cellulaires. Parmi ceux-ci, ACE2 – le principal récepteur du SARS-CoV-2 – est particulièrement attrayant.
« Il se lie directement à la protéine de pointe de différents coronavirus, avec une forte affinité pour le SRAS-CoV-2, ce qui le rend indispensable pour l’entrée virale », expliquent Sampaziotis et l’équipe.
En conséquence, COVID-19 affecte principalement les tissus exprimant l’ACE2 tels que les poumons, le système cardiovasculaire, le tube digestif et l’arbre biliaire.
« La modification de l’expression de l’ACE2 pourrait empêcher l’entrée virale et protéger contre l’infection par le SRAS-CoV-2 et potentiellement d’autres coronavirus utilisant le même récepteur », écrivent les chercheurs.
De plus, étant donné que l’ACE2 est une protéine de la cellule hôte, son expression n’est pas affectée par les mutations du virus et les thérapies qui modulent l’expression de l’ACE2 peuvent également être efficaces contre les variantes du SRAS-CoV-2.
Qu’ont fait les chercheurs ?
En utilisant des organoïdes de cholangiocyte humains comme système de preuve de principe, les chercheurs ont identifié le récepteur des acides biliaires FXR comme un régulateur direct de l’expression de l’ACE2.
Expression de marqueurs impliqués dans l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cholangiocytes. (a) Illustration schématique de différentes populations de cholangiocytes correspondant à différentes zones de l’arbre biliaire et des organoïdes cholangiocytaires (CO) dérivés de différentes zones de l’arbre biliaire cultivées en l’absence ou en présence des acides biliaires. (b) Graphique UMAP illustrant différentes populations de cholangiocytes de (a) analysées par scRNAseq. (c) Graphiques UMAP montrant que les gènes liés à l’entrée virale sont principalement exprimés dans les cholangiocytes extrahépatiques et les CO traités avec CDCA. (d) Immunofluorescence illustrant que l’ACE2 est principalement exprimé dans les cholangiocytes extrahépatiques et les organoïdes de cholangiocyte de la vésicule biliaire (GCO) traités par CDCA11. Barres d’échelle 50 um. (e) Complot pour violon
L’équipe a démontré que ce mécanisme s’applique dans plusieurs tissus affectés par COVID-19, y compris les systèmes gastro-intestinal et respiratoire.
Ensuite, Sampaziotis et ses collègues ont montré que les antagonistes de FXR régulaient négativement l’expression de l’ACE2 dans plusieurs types de cellules. Ces antagonistes comprenaient le phytostéroïde en vente libre ZGG et le médicament hors brevet UDCA, approuvé cliniquement, qui est utilisé comme traitement de première intention dans la cholangite biliaire primitive.
L’équipe a découvert que l’administration des antagonistes de FXR réduisait la sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les organoïdes pulmonaires, cholangiocytaires et intestinaux.
Lorsque les chercheurs ont répété les expériences sur des organes humains perfusés ex situ, ils ont découvert que l’administration « systémique » d’UDCA dans le sang circulant réduisait l’expression de l’ACE2 et l’infection par le SRAS-CoV-2.
En outre, l’équipe a mené une étude rétrospective d’une cohorte de registre international de patients atteints de COVID-19 et d’une maladie hépatique chronique qui a identifié une corrélation entre le traitement par AUDC et les résultats cliniques positifs du COVID-19.
« Une nouvelle application clinique potentielle pour les inhibiteurs de FXR »
L’équipe affirme que les résultats illustrent le potentiel de la modulation ACE2 en tant que nouvelle thérapie dirigée contre le COVID-19 et d’autres coronavirus.
« Notre découverte selon laquelle l’inhibition de FXR via UDCA ou ZGG réduit l’expression de l’ACE2 et limite l’infection par le SRAS-CoV-2 identifie une nouvelle application clinique potentielle pour les inhibiteurs de FXR », écrit Sampaziotis et ses collègues.
Les chercheurs soulignent que l’UDCA est facile à administrer par voie orale, bien toléré, abordable et accessible aux systèmes de santé du monde entier, car il n’est pas breveté.
« Néanmoins, notre étude n’est pas un essai clinique et, par conséquent, nous ne pouvons pas exclure le potentiel de biais de confusion et de sélection », ajoutent-ils.
« Par conséquent, il sera impératif de valider ces résultats dans des essais cliniques prospectifs en double aveugle et d’évaluer pleinement l’impact de ce médicament sur les niveaux d’ACE2 et l’infection par le SRAS-CoV-2 », conclut l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
