Les stratégies pour traiter la douleur sans déclencher d’effets secondaires dangereux tels que l’euphorie et la dépendance se sont avérées insaisissables. Pendant des décennies, les scientifiques ont tenté de développer des médicaments qui activent sélectivement un type de récepteur opioïde pour traiter la douleur sans activer un autre type de récepteur opioïde lié à la dépendance. Malheureusement, ces composés peuvent provoquer un autre effet indésirable : des hallucinations. Mais une nouvelle étude menée par la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis a identifié une voie potentielle de soulagement de la douleur qui ne déclenche pas la dépendance ni n’active la voie qui provoque les hallucinations.
La recherche est publiée le 3 mai dans la revue Nature.
Les analgésiques tels que la morphine et l’oxycodone, ainsi que les drogues illégales telles que l’héroïne et le fentanyl, activent ce que l’on appelle les récepteurs opioïdes mu sur les cellules nerveuses. Ces récepteurs soulagent la douleur mais provoquent également l’euphorie – ; le sentiment d’être élevé -; et ce sentiment contribue à la dépendance. Une stratégie alternative consiste à cibler un autre récepteur opioïde, appelé récepteur opioïde kappa. Les scientifiques qui tentent de fabriquer des médicaments ciblant uniquement le récepteur kappa ont découvert qu’ils soulageaient également efficacement la douleur, mais qu’ils pouvaient être associés à d’autres effets secondaires tels que des hallucinations.
Des chercheurs du Center for Clinical Pharmacology de la Washington University School of Medicine et de l’University of Health Sciences & Pharmacy, également à Saint-Louis, ont identifié les mécanismes potentiels derrière de telles hallucinations, dans le but de développer des analgésiques sans cet effet secondaire. À l’aide de microscopes électroniques, ils ont identifié la manière dont un composé naturel lié à la plante salvia se lie sélectivement uniquement au récepteur kappa mais provoque ensuite des hallucinations.
« Depuis 2002, les scientifiques tentent de comprendre comment cette petite molécule provoque des hallucinations via les récepteurs kappa », a déclaré le chercheur principal Tao Che, PhD, professeur adjoint d’anesthésiologie. « Nous avons déterminé comment il se lie au récepteur et active les voies hallucinogènes potentielles, mais nous avons également découvert que d’autres sites de liaison sur le récepteur kappa ne conduisent pas à des hallucinations. »
Le développement de nouveaux médicaments pour cibler ces autres sites de liaison aux récepteurs kappa peut soulager la douleur sans les problèmes de dépendance associés aux opioïdes plus anciens ou les hallucinations associées aux médicaments existants qui ciblent sélectivement le récepteur opioïde kappa.
Cibler le récepteur kappa pour bloquer la douleur sans hallucinations serait un pas en avant important, selon le Che, car les médicaments opioïdes qui interagissent avec le récepteur opioïde mu ont conduit à l’épidémie actuelle d’opioïdes, causant plus de 100 000 décès par surdose aux États-Unis en 2021.
« Les opioïdes, en particulier les opioïdes synthétiques tels que le fentanyl, ont contribué à beaucoup trop de décès par surdose », a déclaré le Che. « Il ne fait aucun doute que nous avons besoin de médicaments antidouleur plus sûrs. »
L’équipe de Che, dirigée par le premier auteur Jianming Han, PhD, associé de recherche postdoctoral dans le laboratoire de Che, a découvert qu’une classe de protéines de signalisation appelées protéines G amène le récepteur opioïde kappa à activer plusieurs voies différentes.
« Il existe sept protéines G liées au récepteur kappa, et bien qu’elles soient très similaires les unes aux autres, les différences entre les protéines peuvent aider à expliquer pourquoi certains composés peuvent provoquer des effets secondaires tels que des hallucinations », a déclaré Han. « En apprenant comment chacune des protéines se lie au récepteur kappa, nous nous attendons à trouver des moyens d’activer ce récepteur sans provoquer d’hallucinations. »
La fonction des protéines G était jusqu’à présent peu claire, en particulier la protéine qui active la voie menant aux hallucinations.
« Toutes ces protéines sont similaires les unes aux autres, mais les sous-types de protéines spécifiques qui se lient au récepteur kappa déterminent les voies qui seront activées », a déclaré Che. « Nous avons découvert que les drogues hallucinogènes peuvent activer préférentiellement une protéine G spécifique mais pas d’autres protéines G apparentées, ce qui suggère que les effets bénéfiques tels que le soulagement de la douleur peuvent être séparés des effets secondaires tels que les hallucinations. Nous espérons donc qu’il sera possible de trouver thérapeutiques qui activent le récepteur kappa pour tuer la douleur sans activer également la voie spécifique qui provoque les hallucinations. »
