La voie catabolique de la sérine mitochondriale (MSCP), également appelée métabolisme de la sérine, de la glycine et d’un carbone, est essentielle pour que les cellules cancéreuses produisent des acides aminés, des unités à un carbone et des équivalents réducteurs. La voie est fréquemment régulée positivement dans les tumeurs : la sérine hydroxyméthyltransférase 2 (SHMT2) et la méthylènetétrahydrofolate déshydrogénase 2 (MTHFD2) comptent parmi les enzymes métaboliques les plus surexprimées dans les cancers humains, et leur activité favorise la prolifération des cellules cancéreuses, l’équilibre rédox et les métastases. Les cellules cancéreuses dépendent du MSCP lorsque la chaîne de transport des électrons (ETC) est altérée, mais aucune thérapie efficace ne cible sélectivement cette voie. La masse grasse et la protéine associée à l’obésité (FTO), une m⁶A déméthylase, peuvent être inhibées par le 2-hydroxyglutarate (2-HG). L’expression de FTO est associée à un pronostic favorable et est régulée négativement dans le cancer du sein, mais il n’existe actuellement aucun moyen efficace de réactiver la FTO dans le cancer. Compte tenu de ces défis, des recherches approfondies sont nécessaires sur les thérapies qui réactivent en toute sécurité la respiration et ciblent la MSCP dans le cancer du sein métastatique.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Stanford, avec des collaborateurs du deuxième hôpital de l’université de Jilin et d’Agilent Technologies, ont publié (DOI : 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0444) l’étude dans Biologie et médecine du cancer. L’équipe, dirigée par Jiangbin Ye, a utilisé le traçage de la sérine (U-¹³C-sérine) uniformément marquée au ¹³C, l’immunotransfert, la réaction en chaîne par polymérase quantitative par immunoprécipitation d’ARN méthylé (MeRIP-qPCR) et des modèles de métastases de souris pour tester si les découpleurs mitochondriaux tels que la niclosamide éthanolamine (NEN) et BAM15 suppriment l’activité MSCP et les métastases du cancer du sein.
En utilisant le traçage U-¹³C-sérine, les chercheurs ont découvert que NEN et BAM15 ne modifiaient pas l’absorption de sérine mais réduisaient fortement le marquage des nucléotides de la glycine et de la purine, indiquant un flux de MSCP et de synthèse de purine de novo inférieur. Les découpleurs ont augmenté la consommation d’oxygène et le rapport NAD⁺ (nicotinamide adénine dinucléotide) : NADH (nicotinamide adénine dinucléotide réduit), confirmant l’activation de l’ETC et atténuant le stress réducteur. Un traitement prolongé a régulé négativement les enzymes mitochondriales SHMT2, MTHFD2 et les protéines de type méthylènetétrahydrofolate déshydrogénase 1 (MTHFD1L) dans les cellules du cancer du sein triple négatif (TNBC) et du cancer du pancréas, tandis que la protéine de l’enzyme cytosolique sérine hydroxyméthyltransférase 1 (SHMT1) n’est pas affectée.
Étonnamment, les niveaux d’ARNm de SHMT2, MTHFD2 et MTHFD1L étaient inchangés ou élevés, ce qui indique un contrôle post-transcriptionnel. L’inhibition pharmacologique ou génétique de la FTO a rétabli l’expression de l’enzyme MSCP. Le traitement par découpleur a réduit les niveaux globaux de 2-HG et de m⁶A ; La supplémentation en L-2-HG a augmenté les enzymes m⁶A et MSCP, tandis que la supplémentation en α-KG (alpha-cétoglutarate) les a diminuées. Chez la souris, un régime NEN de 2 000 ppm a réduit de manière significative les métastases pulmonaires du cancer du sein. Une faible expression de FTO était associée à une survie sans rechute plus faible chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, tandis que SHMT2 était surexprimé dans les échantillons métastatiques. Étant donné que la FTO est une dioxygénase dépendante de l’α-KG et que le 2-HG agit comme un inhibiteur compétitif, ces résultats suggèrent que, en abaissant le 2-HG, le découplage rétablit l’activité de la FTO et réduit les marques m⁶A sur les transcriptions MSCP.
Les auteurs ont déclaré que les résultats recadrent l’effet Warburg comme un état métabolique pouvant être ciblé. Ils ont déclaré que la réactivation de la chaîne de transport d’électrons (ETC) avec des découpleurs mitochondriaux rétablit l’équilibre NAD⁺:NADH, abaisse le 2-HG et libère du FTO pour déméthyler le m⁶A sur les transcriptions MSCP. Selon eux, cela fait du découplage mitochondrial un moyen prometteur d’attaquer les vulnérabilités métaboliques dont dépendent les cellules métastatiques du cancer du sein. Ils ont souligné que le mécanisme relie le métabolisme, l’épitranscriptome et les métastases sur un seul axe.
L’étude indique que les découpleurs mitochondriaux sont des agents thérapeutiques potentiels pour le cancer du sein métastatique, en particulier les tumeurs à forte expression de SHMT2. Le niclosamide, parent du NEN, est approuvé comme médicament antiparasitaire mais a montré une efficacité oncologique limitée, probablement en raison d’une faible biodisponibilité ou d’une fenêtre thérapeutique étroite. Le BAM15 et les découpleurs de nouvelle génération dotés de fenêtres de dosage plus larges pourraient être de meilleurs candidats. Les travaux futurs devraient tester ces agents dans le cadre d’essais cliniques et déterminer si la combinaison du découplage avec les thérapies existantes peut retarder ou prévenir les métastases. La combinaison d’une thérapie métabolique avec des traitements standard peut encore améliorer les résultats et contribuer à transformer cette stratégie métabolique en une option de traitement pratique.
