Malgré des milliers d'études de microbiome, transformer ces informations en thérapies réelles reste un défi. Maintenant, les scientifiques dévoilent une feuille de route étape par étape pour apporter des découvertes de microbiome du laboratoire à la clinique.
Approche expérimentale itérative proposée de la recherche sur le microbiome translationnel
Dans un article de perspective récent publié dans la revue CelluleLes chercheurs élucident les défis dans la traduction des résultats de la recherche sur les microbiomes dans des essais et applications cliniques pratiques. Ils mettent en évidence les progrès récents dans le domaine, notamment l'intégration multi-omiques, l'analyse multi-cohorte à grande échelle et « méta-cohorte » comme moyen d'analyser de grands ensembles de données au sein d'une seule étude.
Par la suite, ils proposent une approche systématique et itérative pour traiter les limitations actuelles, en tirant parti silico, ex vivo, in vitroet in vivo ensembles de données en combinaison avec des techniques microbiologiques traditionnelles comme première étape dans la réalisation de la transition de la théorie du microbiome aux résultats cliniques bénéfiques.
Notamment, ils soulignent que ce processus devrait impliquer des tests et un raffinage répétés des hypothèses, en se déplaçant entre différents modèles expérimentaux lorsque cela est nécessaire pour garantir des résultats robustes qui peuvent se traduire par des applications de santé humaine.
Sommaire
Arrière-plan
De nombreuses études ont examiné la relation entre le microbiote humain et leurs hôtes, trouvant le premier responsable de plusieurs fonctions indispensables allant de l'évidence (par exemple, digestion) à l'inattendu (par exemple, sécrétion de neurotransmetteurs). Les assemblages du microbiome humain sont presque uniques, façonnés par une combinaison de facteurs parentaux, environnementaux, génétiques et comportementaux, la santé du microbiome en corrélation directement avec la santé de leurs hôtes.
Notamment, les perturbations de la composition et de l'abondance typiques du microbiome (appelé «dysbiose») se sont souvent révélées être corrélées avec un risque accru d'obésité, les maladies cardiovasculaires (CVD), le diabète gestationnel, les cancers et la maladie de Parkinson. Malheureusement, un refrain de routine dans toutes les formes de la science, des statistiques de base aux études avancées, est que « la corrélation n'est pas la causalité » – nous ne savons toujours pas si la dysbiose est la cause ou le résultat de ces maladies.
« … Malgré le nombre élevé d'études pertinentes, une signature microbienne bien définie n'a pas encore été identifiée chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable (IBS), et il n'est pas encore clair si les changements d'un microbiote sain dépendent de la maladie elle-même ou des confusion, tels que des régimes d'exclusion, des médicaments ou une altération de la motilité gastro-intestinale (GI). »
Il existe une pénurie similaire de preuves causationnelles à travers la recherche sur les microbiomes, entravant parfois gravement les interventions cliniques. Un exemple idéal de ces pièges est celui de la thérapie irritable du syndrome du côlon (IBS) – tandis que la transplantation de microbiote fécale (FMT) et les probiotiques sont supposés améliorer les résultats du SCI, leurs mécanismes et les rôles de la modulation du microbiome dans ces interventions restent mal entendus.
Sur la perspective
La perspective actuelle vise à synthétiser les connaissances actuelles dans la recherche sur le microbiome, en se concentrant sur les limites et les lacunes de la littérature. Il aborde de nouvelles progrès dans les méthodologies et technologies de recherche. Il souligne comment ces avancées peuvent aider à transitionr la recherche sur les microbiomes du banc (théorie) au chevet (essais cliniques et application). Surtout, il souligne la nécessité d'une conception expérimentale minutieuse et d'une validation itérative pour éviter de trop interpréter les résultats corrélatifs. Enfin, il fournit des recommandations à de futures études pour aider à faciliter cette transition, permettant un demain plus sain et plus compétent.
Recherche traditionnelle (associative) du microbiome – forces, progrès et limitations
La recherche sur les microbiomes est encore assez jeune, n'ayant commencé que dans son état actuel il y a environ dix ans. Les technologies de séquençage se développaient encore à l'époque, et même les études les plus de pointe n'utilisaient que de petits ensembles de données et des cohortes monocentriques, permettant un profilage taxonomique limité et presque aucune généralisation. Par conséquent, la plupart de nos connaissances actuelles de microbiome sont basées sur des investigations corrélatives.
Depuis lors, cependant, les technologies de séquençage ont progressé à des taux sans précédent. Le séquençage de fusil de chasse au génome entier actuel (WGS) permet des milliers de fois plus de résolution (résolution au niveau de la souche) et des ensembles de données sensiblement plus grands que possible auparavant à une fraction du prix. Cela a, à son tour, favorisé les collaborations entre les chercheurs, améliorant ainsi considérablement la généralisation des résultats.
Avancées similaires dans la multi-omiques (métatranscriptomique, métaprotéomique) Autoriser le profilage au niveau individuel, qui, lorsqu'il est partagé à l'échelle mondiale, permet une compréhension biologique plus profonde du rôle des communautés microbiennes dans la formation de la santé humaine. Les progrès parallèles de la puissance de calcul et de l'avènement et du développement des algorithmes d'apprentissage automatique (ML) ont encore aidé à démêler les modèles auparavant invisibles entre les traits hôtes et microbiome.
« Maintenant, au lieu de se concentrer sur un phénotype de patient unique par rapport à un contrôle sain, les chercheurs peuvent exploiter les données de grandes cohortes pour évaluer la robustesse et la reproductibilité des résultats entre les populations, ainsi que leur spécificité pour une certaine maladie, plutôt que d'observer les différences par rapport aux contrôles sains. »
Malheureusement, ces progrès, bien que indéniables, ne surmontent pas le manque de preuve directe de causalité entre les aspects hypothétiques du microbiome et les résultats cliniques reproductibles. En outre, la plupart des études associatives sont à haut risque d'interprétation ou de surestimation d'observation, ne parvenant pas à identifier avec précision les rôles de diverses souches microbiennes au sein d'une population d'étude. Des défis méthodologiques supplémentaires, tels que l'utilisation prédominante d'échantillons fécaux (qui peuvent ne pas représenter le microbiote muqueux), la variabilité géographique dans les profils de microbiome et les difficultés distinguant des microbes morts dans les données de séquençage, compliquent encore des interprétations.
Différences physiologiques, environnementales et biologiques entre les modèles murins et les humains, ce qui pourrait expliquer la difficulté de traduire la recherche sur les microbiote des animaux à la clinique
La solution? Essais précliniques
Des essais précliniques utilisant des systèmes de modèles centrés sur l'hôte ou centrés sur l'hôte présentent une plate-forme robuste pour prouver la causalité. Ils ont déjà été utilisés à travers la médecine et la science pour élucider les mécanismes qui sous-tendent plusieurs maladies, notamment des cancers et des troubles à médiation immunitaire, entraînant le développement et la validation des médicaments et thérapeutiques cliniquement bénéfiques.
Des méthodes centrées sur l'hôte telles que in vitro modèles (lignées cellulaires, organoïdes), ex vivo («Organ-on-a-Chip») Modèles, et in vivo Les modèles animaux peuvent aider à établir la causalité à divers degrés de complexité du système. Par la suite, des expériences de culture centré sur microbe, une monocolonisation, des expériences de marquage et Drosophile (« Fly As a Petri ») Les modèles peuvent aider à démêler les fondements mécanistes des interactions hôte-microbiome.
Notamment, ces essais précliniques s'appuieraient sur le cadre théorique des études de corrélation / associative, permettant une transition sûre vers une application clinique (interventions, découverte de médicaments et traitements).
Cependant, les auteurs avertissent que la traduction des résultats des modèles animaux aux humains reste difficile. Les différences anatomiques, physiologiques et immunologiques entre les espèces – y compris la structure intestinale, la composition du microbiome et le métabolisme – peuvent entraver l'applicabilité des résultats précliniques.
« Ces modèles fournissent des informations cruciales sur les interactions complexes entre les différentes communautés microbiennes et entre elles et la physiologie de l'hôte, et aident à optimiser la thérapeutique des microbiomes artificiels à plusieurs niveaux, accélérant la traduction des découvertes cliniquement pertinentes dans une future thérapeutique des microbiomes efficaces et en ouvrant la voie à des avancées révolutionnaires dans la santé humaine et la gestion des maladies. »
