Les chercheurs identifient les enzymes céramide synthase 5 et 6 comme étant des acteurs clés dans la façon dont les graisses saturées aggravent les symptômes de la sclérose en plaques.
Dans une étude récente publiée dans Gliales chercheurs ont examiné l'impact de la synthèse du sphingolipide céramide C16 à partir de l'acide palmitique sur la gravité des maladies neurodégénératives telles que la sclérose en plaques.
L'étude a utilisé des modèles murins de maladies neurodégénératives pour examiner si l'inhibition d'enzymes spécifiques impliquées dans la production de céramide C16 réduisait la gravité de la maladie.
Sommaire
Arrière-plan
Les sphingolipides sont des composants importants de la membrane cellulaire, en particulier dans le cerveau et dans la gaine de myéline des neurones, et jouent un rôle crucial dans la signalisation cellulaire. Cependant, des niveaux élevés de sphingolipides spécifiques tels que les céramides ont été observés dans diverses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la sclérose en plaques.
Des études récentes ont révélé des niveaux élevés de céramide C16 associés à un déclin cognitif accru et à des conséquences plus graves pour la maladie chez les personnes atteintes de sclérose en plaques et de maladie d'Alzheimer, en particulier chez les personnes ayant un indice de masse corporelle élevé ou celles qui consomment des régimes riches en graisses saturées.
Le céramide C16 est produit soit de novo en utilisant des substrats tels que l'acide palmitique (abondant dans l'huile de palme) ou par la dégradation d'autres sphingolipides. La synthèse du céramide C16 à partir des graisses saturées repose sur des enzymes spécifiques. Elle est influencée par les régimes alimentaires contenant des aliments transformés riches en acides gras, qui augmentent les niveaux de céramides et aggravent les conditions neurodégénératives.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des modèles murins qui étaient des knock-outs neuronaux pour les gènes codant pour les enzymes céramides synthases (CerS). Les gènes codant pour les enzymes CerS5 et CerS6, qui synthétisent les céramides C14 et C16, ont été éliminés à l'aide de souris présentant des allèles « floxés », qui sont des gènes modifiés pour permettre une délétion sélective.
Les souris ont ensuite été induites par une encéphalomyélite auto-immune expérimentale afin de créer un modèle murin de sclérose en plaques, pour lequel on leur a injecté un peptide de myéline spécifique et un adjuvant, et de la toxine coquelucheuse a été administrée pour augmenter la gravité de la maladie.
De plus, les chercheurs ont dérivé des cultures neuronales primaires d’hippocampes d’embryons de rat et de tissus hippocampiques et corticaux d’embryons de souris. Les cellules neuronales de rat ont ensuite été exposées au peroxyde d’hydrogène pour simuler le stress oxydatif, tandis que les cellules neuronales de souris ont été exposées à l’acide palmitique et au peroxyde d’hydrogène pour simuler le stress métabolique et oxydatif, respectivement.
Une réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (RT-qPCR) a ensuite été réalisée pour mesurer les niveaux d'acide ribonucléique messager (ARNm) dans les échantillons de neurones et de moelle épinière, ce qui a permis aux chercheurs d'analyser l'expression des gènes. L'ARNm a été converti en acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) par transcription inverse, après quoi l'ADNc a été amplifié et quantifié pour évaluer les niveaux d'expression des gènes.
L'étude comprenait également sur place expériences d'hybridation, où les cerveaux de souris ont été sectionnés et traités pour détecter des transcrits génétiques spécifiques de CerS5 et CerS6 gènes. Le test BaseScope, utilisant des sondes marquées qui se lient spécifiquement à l’ARNm cible, a été réalisé pour détecter les transcrits du gène de la céramide synthase.
Les coupes de tissus cérébraux ont également été colorées avec des anticorps spécifiques des oligodendrocytes, des neurones et des astrocytes afin d'identifier les types de cellules. Les sections marquées ont ensuite été visualisées par microscopie confocale, ce qui a permis aux chercheurs d'observer l'expression de l'ARNm dans différents types de cellules.
Résultats
Les résultats ont indiqué que la diminution de la production de céramide C16 dans les neurones offrait une neuroprotection dans le modèle murin de sclérose en plaques avec encéphalomyélite auto-immune expérimentale.
Plus précisément, la suppression de l'enzyme CerS6, qui produit le céramide C16, dans les neurones excitateurs a entraîné une réduction de la gravité de la maladie et un retard de son apparition, mais uniquement lorsque la souris était nourrie régulièrement. Lorsque les souris ont été nourries avec un régime riche en graisses, l'effet neuroprotecteur de la suppression de CerS6 a été perdu, ce qui, selon les chercheurs, était dû à l'activité accrue de l'enzyme CerS5, qui peut également produire du céramide C16.
De plus, lorsque CerS5 et CerS6 étaient supprimés, la gravité de la maladie était plus faible même lorsque les souris recevaient un régime riche en graisses enrichi en acide palmitique. Cela conforte la découverte selon laquelle l'inhibition de la synthèse du céramide C16 pourrait réduire la gravité de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale et de la sclérose en plaques.
L’étude a également révélé que l’accumulation de céramide C16 dans les neurones affectait la fonction mitochondriale. Lorsque les neurones dépourvus des enzymes produisant le céramide C16 ont été exposés à l'acide palmitique, leurs mitochondries étaient plus résilientes, ce qui indique que l'accumulation de céramide C16 compromettait l'intégrité mitochondriale chez les patients atteints de sclérose en plaques.
Conclusions
Pour résumer, l’étude a révélé que limiter la synthèse du céramide C16 dans les neurones en ciblant les enzymes CerS5 et CerS6 pourrait constituer une stratégie thérapeutique potentielle pour réduire la gravité de la maladie et offrir des effets neuroprotecteurs chez les patients atteints de sclérose en plaques. Des modifications alimentaires consistant en une consommation plus faible d'acides gras, en particulier de sources d'acide palmitique telles que l'huile de palme, pourraient également contribuer à atténuer la gravité de la maladie liée aux troubles démyélinisants.
