Les maladies chroniques favorisent une infection active par le SRAS-CoV-2 via une immunité muqueuse supprimée

La pandémie de COVID-19 continue de se propager dans de nombreuses régions du monde, et des résurgences se produisent dans certains pays où le virus était censé être maîtrisé avec succès. Un article récent publié sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en septembre 2020 discute de la «variation cliniquement pertinente de l'expression des gènes liés au COVID-19», Qui est associée à l'hôte et aux facteurs environnementaux, ainsi qu'aux facteurs génétiques de l'hôte.

Certains de ces facteurs qui prédisposent au COVID-19 sévère comprennent l'âge avancé, le sexe masculin, le fait d'être noir américain, le tabagisme et les maladies chroniques telles que l'hypertension, l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires et les maladies chroniques des voies respiratoires ainsi que les facteurs génétiques de l'hôte.

Les chercheurs ont utilisé des échantillons de brossage de l'épithélium bronchique pour effectuer le séquençage de l'ARN, car il s'agit du tissu cible du virus. Les brossages provenaient de trois cohortes d'individus en bonne santé.

Micrographie électronique à transmission de particules de virus SRAS-CoV-2, isolées d'un patient. Image capturée et rehaussée de couleurs au centre de recherche intégré (IRF) du NIAID à Fort Detrick, Maryland. Crédit: NIAID

Le tabagisme, l'obésité et l'hypertension augmentent les niveaux d'ACE2

Ils ont constaté que la présence de tabagisme actif, d'obésité et d'hypertension était liée à des niveaux plus élevés de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) qui est le récepteur de la cellule hôte du virus. Ceux-ci sont connus pour exacerber la gravité du COVID-19 et, disent-ils, « le tabagisme actuel, par rapport au non-fumeur, avait le plus grand effet global sur l'expression de l'ACE2 de toute caractéristique phénotypique. »

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) n'a pas été associée à des niveaux plus élevés d'ECA2, et la race noire américaine n'était pas non plus indépendante de la fréquence plus élevée de comorbidités dans ce groupe. L'obésité et l'hypertension étaient toutes deux liées à une expression plus élevée de l'ACE2, mais celle-ci était réduite dans le cas de cette dernière condition par l'utilisation de médicaments pour faire baisser la pression artérielle. L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et de diurétiques était spécifiquement liée à ce phénomène, mais pas les inhibiteurs de l'ECA ni les inhibiteurs calciques. C'était en partie un effet du tabagisme.

Immunité des voies respiratoires supprimée dans les maladies chroniques

L'inflammation est souvent présente dans de nombreuses maladies des voies respiratoires, ce qui peut contribuer aux niveaux d'expression génique. Les chercheurs ont découvert que la présence d'obésité, d'hypertension et de maladies cardiovasculaires produit un modèle d'expression génique qui indique une capacité réduite à monter des réponses immunitaires innées et adaptatives des voies respiratoires dans la phase précoce du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2 ) infection qui n'est pas observée avec d'autres virus. Cela pourrait être la raison de l'augmentation de la charge virale et de la longue période pré-symptomatique de cette infection.

Cet état immunosuppresseur peut induire une sensibilité accrue au virus et un risque accru de COVID-19 sévère dans ces conditions.

La présence d'une forme raccourcie de la molécule ACE2, qui ne parvient pas à se lier au virus mais active les voies de l'interféron, s'est avérée être liée à l'induction d'un type d'inflammation dans le COVID-19. L'inflammation de l'IL-17 était également liée à des niveaux plus élevés d'ACE2. Les patients plus âgés et les hommes ont présenté une légère réduction de l'expression de l'ACE2. Dans l'ensemble, cependant, l'isoforme tronquée ACE2 ne semble pas être liée au risque plus élevé de COVID-19 sévère chez les personnes atteintes de ces conditions.

Facteurs génétiques de l'hôte

Les chercheurs ont découvert que ACE2 et TMPRSS2 n'étaient pas réglementés de manière significative et ne contribuaient probablement pas à l'effet génétique de l'hôte sur le COVID-19. L'expression de TMPRSS2 n'était que légèrement affectée par le tabagisme actuel, et était plus élevée chez les asthmatiques mais pas dans la BPCO, et a diminué chez les personnes qui utilisaient des stéroïdes pour le contrôle.

Plusieurs autres variantes de gènes régulateurs susceptibles de jouer un rôle important dans le COVID-19 se sont révélées associées à une réponse immunitaire ou à une maladie respiratoire, et leurs interactions avec d'autres facteurs pourraient jouer un rôle dans cette maladie.

Implications

Les chercheurs concluent ainsi que les variations de la présentation clinique du COVID-19 sont causées par des interactions complexes entre l'hôte et des facteurs environnementaux, plutôt que simplement par une expression élevée d'ACE2.

Le tabagisme actuel, l'hypertension et les maladies cardiovasculaires, ainsi que le vieillissement, sont liés à une immunité muqueuse réduite, ce qui crée « un microenvironnement des voies respiratoires dans lequel le SARS-CoV-2 peut prendre pied avant qu'une réponse efficace de l'hôte ne soit montée,»En augmentant la sensibilité du patient au virus et la sévérité du phénotype clinique.

D'autre part, les conditions inflammatoires des voies respiratoires telles que la BPCO déclenchent généralement l'immunité des voies respiratoires et aident ainsi à prévenir l'aggravation de la maladie des voies respiratoires sous-jacente lorsqu'elles sont exposées à d'autres virus. Cependant, cette réponse n'est pas observée dans le SRAS-CoV-2.

La constitution génétique de l'hôte joue également un rôle dans l'expression de nombreux gènes potentiellement impliqués dans COVID-19. De nombreux gènes qui interagissent avec cette condition ont des variantes régulatrices qui sont liées à la fois à des résultats immunologiques et liés aux voies respiratoires. Ce profil génétique peut affecter le risque d'infection ainsi que son évolution clinique. Ces connaissances pourraient aider à identifier des cibles pertinentes pour le traitement de la maladie.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.