La nouvelle recherche relie les gènes inconnus auparavant à la fragilité, ce qui augmente l'espoir de prédire et de prévenir les déclin liés à l'âge.
Étude: Les analyses à grande échelle à l'échelle du génome avec intégration protéomique révèlent de nouveaux loci et des informations biologiques sur la fragilité. Crédit d'image: Unai Huizi Photography / Shutterstock.com
Une nouvelle étude dirigée par des chercheurs de l'Institut Karolinska, en Suède, a révélé des variantes génétiques associées au développement de la fragilité chez les personnes âgées. L'étude, qui est publiée dans Vieillissement de la naturefournit de nouvelles informations sur l'étiologie de la fragilité.
Arrière-plan
Le vieillissement est un processus complexe caractérisé par une détérioration progressive des fonctions physiologiques nécessaires à la survie et à la fertilité. La fragilité est un phénotype vieillissant cliniquement pertinent dans lequel le corps perd sa résilience et devient plus vulnérable aux chutes, aux infections et à d'autres contraintes. Une fragilité accrue peut également contribuer au risque d'hospitalisation et de décès.
Actuellement, il n'y a pas de norme en or pour mesurer la fragilité. Cependant, plusieurs échelles d'évaluation, y compris le score de risque de fragilité de l'hôpital (HFR), ont été développées pour identifier les populations à risque. Le HFRS est une échelle relativement nouvelle pour mesurer la fragilité, qui chevauche les définitions de fragilité existantes telles que l'indice de fragilité (un aperçu approfondi de la santé globale) et le phénotype de fragilité (un aperçu approfondi de caractéristiques physiques spécifiques telles que la faiblesse, la lenteur, l'épuisement, la faible activité physique et la perte de poids).
Des études antérieures sur les facteurs causaux liés à la fragilité se sont concentrés sur l'indice de fragilité et les modèles de phénotypes et ont identifié des variantes génétiques spécifiques qui augmentent le risque de fragilité. La présente étude est la première à évaluer la génétique de la fragilité en utilisant les HFR.
L'étude
Les chercheurs ont mené une étude d'association à l'échelle du génome des HFR dans Finngen pour identifier les variantes génétiques associées à la fragilité. Fingen est une grande ressource génétique nationale contenant des génomes et des données de santé de plus de 500 000 donateurs de biobanques finlandais. Il est utilisé pour comprendre la base génétique des maladies.
Ils ont reproduit les variantes significatives de la biobanque britannique, avec une taille d'échantillon de plus de 400 000 génomes, à la fois au niveau de la variante individuelle et via des scores de risque polygénique (PRSS). Une méta-analyse des résultats de Finngen et de Biobank britannique a suivi cela. Les HFRS-PRS ont été calculés sur la base des statistiques sommaires sur l'étude de l'association à l'échelle du génome de Fingen. Ces résultats ont ensuite été évalués pour leur association avec la mortalité et les hospitalisations au Royaume-Uni Biobank.
Ils ont effectué des analyses d'association des protéines et de colocalisation pour hiérarchiser les gènes et identifier les variantes causales.
Conclusions clés
L'étude a identifié 53 variantes génétiques significatives associées à la fragilité, dont 45 étaient nouveaux et non signalés auparavant pour aucun trait. Les variantes sont cartographiées à 41 gènes, dont 6 étaient nouveaux. Lors de l'examen de la réplication, environ 6% des variantes principales se sont répliquées à un strict à l'échelle du génome (p <5 × 10⁻⁸) au Royaume-Uni, tandis qu'environ 17% ont atteint une signification nominale (p <0,05) au Royaume-Uni et 97% ont atteint une signification nominale dans la méta-analyse.
L'analyse de colocalisation a identifié plusieurs gènes causaux, notamment CHST9, C6ORF106 (ILRUN), KHK, Met, ApoE, CGREF1 et PPP6C. Parmi ces gènes, le CHST9 code pour une enzyme essentielle pour les interactions cellule-cellule et la transduction du signal; C6ORF106 (ILRUN) est un régulateur de l'inflammation et du métabolisme lipidique; CGREF1 est associé à la régulation du cycle cellulaire et à l'adhésion; ApoE est significativement associé à la maladie d'Alzheimer; et PPP6C est impliqué dans la régulation de la voie du facteur nucléaire κB.
Malgré les diversités fonctionnelles, les gènes C6ORF106 (ILRUN), CHST9, CGREF1 et PPP6C relient collectivement la modulation immunoinflammatoire, les interactions cellulaires et l'adhésion cellulaire à la fragilité.
L'analyse de l'expression des protéines a révélé que des niveaux élevés de CGREF1 et de NECTIN2 et des niveaux réduits de MET et APOC1 sont associés à des scores HFRS plus élevés. Les preuves existantes ont lié des niveaux plus élevés de nectine2 à la maladie d'Alzheimer et des niveaux inférieurs d'APOC1 au déclin cognitif et à la fragilité. Cependant, aucune étude n'a lié CGREF1 ou s'est rencontré à la fragilité, mettant en évidence une nouvelle association.
L'analyse d'enrichissement de type cellulaire a révélé une expression plus élevée de gènes identifiés dans divers tissus cérébraux, notamment le système limbique, le cerveau, le cortex visuel, l'hémisphère cérébelleux et le cervelet. Ces résultats mettent en évidence l'implication du système nerveux central dans le développement de la fragilité.
L'étude a révélé que le HFRS-PRSS prédit efficacement le risque de fragilité, de fragilité à début précoce, de mortalité et d'hospitalisations. Étant donné que la fragilité se développe à des âges relativement plus âgés pour la plupart des individus, l'évaluation des risques médiée par PRS peut aider à atténuer la fragilité à des stades précoces grâce à des interventions efficaces. L'étude a estimé que l'héritabilité de la fragilité mesurée par les HFR est d'environ 6%, comme les estimations précédentes pour d'autres mesures de fragilité.
Dans l'ensemble, l'étude révèle de nouvelles contributions génétiques à la fragilité et met en lumière sa base biologique. Cela aiderait à identifier les individus à risque dès l'âge moyen, alors qu'il est encore temps de prévenir la fragilité.
Les résultats de l'étude soutiennent également les preuves existantes sur l'implication des fonctions immunoinflammatoires et nerveux dans l'étiologie de la fragilité. Les études futures devraient explorer le rôle de ces fonctions dans le développement de la fragilité cognitive.
L'étude a utilisé des diagnostics cliniques dans les données de registre pour définir la fragilité. Cette approche présente à la fois des avantages et des inconvénients. Un avantage significatif est que les soins de santé publics en Finlande et au Royaume-Uni sont principalement financés par les impôts et que chaque citoyen a un accès égal. Cependant, un inconvénient est que ces registres peuvent sous-estimer dans certaines conditions, ou il peut y avoir un retard entre l'apparition des symptômes et lorsqu'un diagnostic formel est posé pour certaines conditions.
De plus, l'étude a révélé des associations génétiques plus faibles au Royaume-Uni Biobank que Finngen, ce qui pourrait être dû aux différences dans le processus d'inscription. Au Royaume-Uni Biobank, la participation est volontaire, tandis que Finngen implique des cohortes nationales et des échantillons de biobanques de personnes hospitalisées. Les auteurs notent que la prévalence généralement plus faible de la fragilité à la biobanque britannique peut également avoir contribué aux taux de réplication plus bas dans l'ensemble de données.
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