Les anévrismes de l'aorte se caractérisent par une hypertrophie anormale de l'aorte, la principale artère responsable du transport du sang depuis le cœur. La rupture entraîne souvent une mort subite et, à l'heure actuelle, aucun traitement médicamenteux efficace n'est disponible pour stopper la progression de la maladie.
Des chercheurs de l'Université de Nagoya au Japon ont découvert que les anévrismes de l'aorte sont associés à l'hématopoïèse clonale, un processus lié à l'âge dans lequel les cellules souches hématopoïétiques acquièrent des mutations génétiques. Leurs conclusions, publiées dans le Journal d'investigation cliniquesuggèrent que les médicaments couramment utilisés contre l'ostéoporose pourraient ralentir ou arrêter la progression de l'anévrisme.
Actuellement, la chirurgie est le seul traitement définitif des anévrismes de l'aorte. Les décisions chirurgicales sont guidées par le risque de rupture, qui est évalué par l'imagerie du diamètre de l'anévrisme, des caractéristiques morphologiques et du taux d'expansion.
Il reste difficile de prédire quels patients connaîtront une hypertrophie progressive de l'anévrisme, ce qui souligne la nécessité d'indicateurs supplémentaires pour mieux stratifier le risque de progression de la maladie. En outre, le développement de médicaments qui ralentissent la progression de la maladie est crucial pour réduire la mortalité. Atteindre ces deux objectifs nécessite une compréhension claire des mécanismes sous-jacents.
Pour relever ce défi, le professeur adjoint Yoshimitsu Yura et l'étudiant diplômé Jun Yonekawa de la faculté de médecine de l'université de Nagoya, ainsi que leurs collègues, ont mené une étude approfondie.
L'équipe de recherche a émis l'hypothèse que les macrophages dérivés de l'hématopoïèse clonale accélèrent la progression des anévrismes de l'aorte. Bien que l’hématopoïèse clonale soit reconnue comme contribuant à plusieurs maladies liées à l’âge, telles que les maladies cardiovasculaires et l’ostéoporose, son association avec les anévrismes de l’aorte reste floue.
Analyse des données des patients
Les chercheurs ont d’abord mené une étude clinique pour examiner la relation entre l’hématopoïèse clonale et les anévrismes de l’aorte abdominale chez 44 patients devant subir une intervention chirurgicale pour un anévrisme.
L'analyse génétique et les données cliniques rétrospectives ont montré qu'environ 60 % des patients présentaient une hématopoïèse clonale. Ces patients présentaient un taux d’expansion de l’anévrisme significativement plus rapide que ceux sans hématopoïèse clonale.
Ces résultats suggèrent que l’hématopoïèse clonale, détectable par des prélèvements sanguins de routine, pourrait servir de nouveau marqueur biologique aux côtés des indicateurs conventionnels.
Enquête sur les mécanismes causals dans des modèles animaux
Les chercheurs ont ensuite utilisé un modèle murin d'hématopoïèse clonale piloté par Têt2 mutations. Ces souris présentaient une progression plus rapide de l'anévrisme et une augmentation plus importante du diamètre aortique que les souris témoins.
L'analyse histologique a montré un amincissement et une fragmentation des fibres d'élastine dans la paroi aortique, une infiltration importante de macrophages et une dégénérescence des cellules musculaires lisses vasculaires adjacentes.
Des analyses plus approfondies ont suggéré que les macrophages mutants Tet2 chez les souris affectées présentaient une expression accrue de marqueurs liés aux ostéoclastes, notamment TRAP. In vitro, ces macrophages ont montré une propension accrue à se différencier en cellules de type ostéoclaste et une expression régulée positivement de la MMP-9. Ces résultats suggèrent un mécanisme potentiel par lequel les macrophages mutants Tet2 pourraient contribuer à la dégradation de la matrice extracellulaire et à la progression des anévrismes.
L’étude a également identifié l’axe de signalisation RANK/RANKL comme un moteur clé de la différenciation cellulaire. Cet axe est également impliqué dans la pathogenèse de l'ostéoporose. Les chercheurs ont découvert que l’inactivation du gène RANK dans les macrophages supprimait la transformation cellulaire et l’expansion aortique anormale.
Approche non chirurgicale potentielle
Pour évaluer la pertinence clinique, les chercheurs ont traité les souris affectées avec des médicaments contre l'ostéoporose, des anticorps anti-RANKL et de l'alendronate. Cette intervention a considérablement réduit la progression de l'anévrisme.
Ces médicaments pourraient potentiellement être réutilisés à des fins cliniques, car ils sont déjà approuvés par la FDA et ont des profils de sécurité établis. Nos résultats fournissent une justification pour explorer des stratégies thérapeutiques médicamenteuses pour les anévrismes de l'aorte.
Jun Yonekawa, premier auteur de l'étude
Yura, l'auteur correspondant de l'étude, a conclu : « Notre hypothèse selon laquelle les maladies vasculaires pourraient résulter du vieillissement du sang nous a permis d'identifier un mécanisme sous-jacent aux anévrismes de l'aorte. Nous espérons que ces résultats amélioreront la prédiction de la maladie et soutiendront le développement de traitements pour stopper la progression.
