Une analyse complète des données cliniques et précliniques révèle que les agonistes des récepteurs GLP-1, soupçonnés auparavant d'augmenter le risque de cancer, sont généralement sûrs et peuvent même réduire l'incidence de certains cancers grâce à une meilleure régulation de l'insuline et une modulation immunitaire.
Revue : Agonistes des récepteurs GLP-1 et cancer : preuves cliniques actuelles et opportunités translationnelles pour la recherche préclinique. Crédit d’image : Employé d’amour/Shutterstock
Dans une revue récente publiée dans Le Journal d'Investigation Cliniqueles chercheurs ont résumé les preuves cliniques actuelles et les études précliniques pertinentes pour évaluer le lien entre les agonistes des récepteurs (AR) du peptide de type glucagon-1 (GLP-1) et les conséquences du cancer.
Les résultats de l’étude ont révélé que, malgré les premières inquiétudes et avertissements liés à des types de cancer spécifiques, la majeure partie des preuves issues de méta-analyses à grande échelle ne montrent pas d’augmentation de l’incidence du cancer. En revanche, certaines analyses font état d’un risque plus faible de cancers spécifiques, notamment les cancers hépatocellulaires, colorectaux et de la prostate.
Sommaire
Fardeau mondial de l’obésité, du diabète et du risque de cancer
L'obésité et le diabète de type 2 (DT2) représentent une crise sanitaire mondiale urgente, démontrant une augmentation alarmante de la prévalence mondiale. Ces épidémies étroitement liées ont déjà été fortement associées à des complications cardiovasculaires, mais des recherches plus récentes suggèrent que ces conditions métaboliques peuvent déclencher ou exacerber des tumeurs malignes (cancers).
Par conséquent, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et d’autres organismes de santé publique associent désormais l’obésité à un risque élevé d’au moins 13 types de cancer différents, notamment les cancers colorectal, postménopausique du sein, du pancréas et de l’endomètre.
Voies biologiques reliant les maladies métaboliques et le cancer
La recherche mécanistique suggère que l’obésité et le DT2 conduisent souvent à un état d’inflammation chronique de faible grade et, surtout, à une hyperinsulinémie soutenue (taux d’insuline excessivement élevés). Bien qu’elle soit vitale pour le contrôle de la glycémie, l’insuline est également un puissant facteur de croissance qui peut « alimenter » la prolifération et la survie des cellules cancéreuses.
Les agonistes des récepteurs GLP-1 : une avancée majeure dans la thérapie métabolique
Les interventions pharmacologiques de référence actuelles contre l'obésité et le DT2 sont les agonistes des récepteurs (AR) du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), tels que le sémaglutide et le liraglutide. Ces médicaments imitent une hormone intestinale naturelle (GLP-1) qui stimule la sécrétion d'insuline, ralentit la digestion et réduit l'appétit. Leur succès dans la gestion du diabète et de l’obésité a été révolutionnaire, les AR GLP-1 démontrant une efficacité considérablement améliorée par rapport aux interventions de dernière génération.
Cependant, étant donné que le récepteur GLP-1 est exprimé dans de nombreux tissus au-delà de sa cible principale (par exemple le cerveau, le cœur et les poumons), les recherches actuelles visent à étudier les effets systémiques complets de ces médicaments, en particulier sur le cancer.
Portée et objectifs de l'examen
La présente revue complète vise à répondre aux craintes croissantes liées à la PR GLP-1 et aux associations de cancer en synthétisant et en évaluant l'ensemble des preuves existantes provenant de dizaines d'études cliniques et précliniques indépendantes à travers : (1) des enquêtes précliniques, (2) des données d'observation, (3) des études de cohorte rétrospectives et (4) des méta-analyses.
L'approche de la revue permet de dresser un résumé général des données probantes, en particulier concernant les deux domaines les plus controversés du débat clinique, à savoir le cancer de la thyroïde et le cancer du pancréas.
Preuves sur les risques de cancer de la thyroïde et du pancréas
Les résultats de la revue suggèrent que même si les premières études ont suscité des craintes selon lesquelles les PR du GLP-1 augmenteraient les risques de cancer ou exacerberaient les conséquences de la malignité, ces craintes ont maintenant été largement tempérées par un nombre croissant de données rassurantes, voire positives.
Le débat sur le cancer de la thyroïde a été l’un des problèmes de sécurité les plus importants associés au GLP-1 RA. Cette crainte provenait de données précliniques montrant que ces médicaments pourraient faire proliférer les cellules C thyroïdiennes chez des modèles de rongeurs.
Les craintes concernant le cancer de la thyroïde ont été exacerbées par les rapports du système de notification des événements indésirables (FAERS) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et par une étude cas-témoins imbriquée (Bezin et al., 2023) qui ont signalé un risque accru de cancer de la thyroïde suite à des interventions basées sur le GLP-1 RA. Cela a conduit à un avertissement de la FDA qui reste aujourd'hui sur les médicaments GLP-1 RA, déconseillant leur utilisation chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde.
Cependant, la présente revue met en évidence les inconvénients critiques de ces sources de données : les données FAERS étaient volontaires et cliniquement non vérifiées, et les données de Bezin et al. L'étude a probablement souffert d'un biais de détection et d'une confusion due à l'obésité, car les patients prenant des GLP-1 ont tendance à consulter leur médecin plus fréquemment, ce qui entraîne des taux de détection plus élevés de nodules thyroïdiens à croissance lente.
Les auteurs notent également que même si la plupart des méta-analyses ne montrent aucune augmentation du risque, quelques-unes signalent une incidence élevée du cancer de la thyroïde, mais ces analyses présentent une fragilité méthodologique. Plusieurs méta-analyses à grande échelle (2012-2022) n’ont révélé aucune augmentation significative du risque de cancer de la thyroïde.
Une tendance similaire a été observée pour le cancer du pancréas. Une première analyse FAERS a suggéré un risque élevé, ce qui a incité la FDA à enquêter. Cependant, des méta-analyses et des études de cohorte ultérieures ont donné des résultats mitigés, voire nuls. Une vaste cohorte rétrospective a révélé que l'utilisation d'un agoniste du GLP-1 était associée à un inférieur risque de cancer du pancréas par rapport au traitement par d’autres médicaments antihyperglycémiants, en particulier l’insuline.
Résultats plus larges du cancer et perspectives mécanistes
Pour la plupart des autres cancers, des preuves cliniques récentes démontrent des résultats largement positifs, plusieurs méta-analyses ne montrant aucun excès de risque, voire un risque réduit de carcinome hépatocellulaire et de cancer colorectal (par rapport aux utilisateurs d'insuline). Des résultats positifs ont également été observés dans des études portant sur les associations entre les PR du GLP-1 et le cancer de la prostate (risque plus faible dans les méta-analyses), alors que le cancer du sein ne montre aucun effet.
La revue met en évidence l’hyperinsulinémie soutenue comme facteur clé du risque de cancer lié à l’obésité et au DT2 et note que les réductions d’insuline médiées par le GLP-1RA pourraient expliquer en partie les bénéfices observés. Les données précliniques indiquent également des effets anticancéreux potentiels indépendants de la perte de poids, tels que la modulation du métabolisme et de l'inflammation des cellules tumorales, ainsi que la reprogrammation des macrophages associés à la tumeur vers des phénotypes antitumoraux (de type M1) et une infiltration accrue de lymphocytes T cytotoxiques dans des modèles animaux.
Lacunes de la recherche et orientations futures dans le GLP-1 et les études sur le cancer
La plupart des preuves cliniques concernent l'incidence du cancer plutôt que sa progression, et la revue appelle à des essais supplémentaires spécifiquement chez les patients subissant un traitement contre le cancer ou en rémission. Plusieurs études de ce type sont en cours ou prévues, notamment celles explorant la gestion du poids et le soutien métabolique pendant le traitement.
Les auteurs soulignent que l’interprétation des données précliniques sur la progression tumorale nécessite de la prudence, car les mécanismes affectant l’incidence peuvent ne pas prédire avec précision le comportement de la tumeur une fois établis.
La présente revue met finalement en balance les premières préoccupations et les preuves de plus en plus cohérentes selon lesquelles l'utilisation du GLP-1 RA n'augmente pas le risque global de cancer, précise que le risque de cancer du sein semble neutre et met en évidence les mécanismes clés, tels que la réduction de l'hyperinsulinémie et la modulation du microenvironnement immunitaire, par lesquels ces médicaments peuvent améliorer plutôt qu'exacerber les résultats des tumeurs malignes.
Les preuves précliniques suggèrent également des effets anticancéreux directs, même dans des modèles non obèses, bien qu'une confirmation translationnelle soit nécessaire.
